Kardiovaskuläres Risiko von Sibutramin [Reductil]

30. Dezember 2009 – In einer Mitteilung vom 22. Dezember 2009 informiert Swissmedic über Sibutramin [Reductil].  Sibutramin [Reductil]  ist seit 1999 in der Schweiz zugelassen als Diät-unterstützende Behandlung von Übergewicht mit einem BMI (Body Mass Index) von mindestens 30.

Gemäss Swissmedic sind zur Zeit neue Daten aus einer grossen Langzeit-Sicherheitsstudie mit Namen SCOUT in der Begutachtung, welche auf ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären  Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall unter der Behandlung mit Sibutramin hinweisen. Das Thema ist aufgrund verschiedener Verdachtsmomente schon lange in der Diskussion, und die Arzneimittelinformation beinhaltet daher auch strenge Einschränkungen. Bereits im Jahr 2002 wies Swissmedic in einer Publikation in der Schweizerischen Ärztezeitung auf die Wichtigkeit der Einhaltung aller Einschränkungen entsprechend der Arzneimittel-Fachinformation hin.

Die jetzt zu Ende gegangene Studie war speziell dafür konzipiert, die offenen Fragen zur kardiovaskulären Sicherheit mit bestmöglicher Methodik und Aussagekraft zu klären. Der Sibutramine-Cardiovascular-OUtcomes-Trial (SCOUT) ist eine prospektive, randomisierte und Placebo-kontrollierte Langzeitsstudie im Parallelgruppenvergleich, mit einer Dauer von 6 Jahren und ca. 4 900 Patienten pro Behandlungs-Gruppe.

Erste Analysen erhärten den Verdacht auf Erhöhung des kardiovaskulären Risikos. Die Bewertung der Daten ist derzeit bei Swissmedic noch im Gang, ebenso wie bei der EU-Zulassungsbehörde EMA. Für die Verschreiber und die Patienten ist bis dahin von grösster Wichtigkeit, dass alle Einschränkungen entsprechend der Arzneimittel-Fachinformation zu Sibutramin [Reductil] eingehalten werden.

Besonders hervorzuheben sind:
Die Sibutramin-Behandlung ist nicht erlaubt bei bestehenden oder vorausgegangenen zerebro- und kardiovaskulären Erkrankungen wie koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder Schlaganfall und TIA, sowie bei unzureichend eingestelltem Bluthochdruck. Die maximale Behandlungsdauer bei Nichterreichen einer Gewichtsabnahme von mindestens 5% das Ausgangsgewichts beträgt nur drei Monate. Ausserdem sollte bei allen Patienten Blutdruck und Herzfrequenz regelmässig kontrolliert werden.

Über weitere Massnahmen wird Swissmedic nach vollständiger Begutachtung Anfang nächsten Jahres entscheiden.

Information über potentielle Wechselwirkungen von Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI’s) mit Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln

7. Dezember 2009 – Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb informiert in Übereinstimmung mit dem Deutschen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinalprodukte (BfArM) darüber, dass die Europäische Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SPC) für Clopidogrel-Hydrogensulfat, in Verkehr gebracht als Plavix®, überarbeitet worden ist.

Danach wird in die SPC ein Warnhinweis aufgenommen, dass die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln und Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI’s) vermieden werden sollte, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Clopidogrel [Plavix] kann bei Patienten, die solche Arzneimittelkombinationen erhalten, weniger wirksam sein. Diese Aktualisierung beruht auf mehreren neueren publizierten klinischen Studien über eine potentielle Wechselwirkung mit PPIs, die die Wirksamkeit Clopidogrel-haltiger Arzneimittel vermindem könnte.

Clopidogrel [Plavix] ist eine Prodrug, welche teilweise über das Cytocbrom P450 2C19 (CYP2C19) in der Leber metabolisiert wird, bevor es seine biologische Wirksamkeit zur Prävention atherotbrombotischer Ereignisse entfalten kann. PPI’s, also Arzneimittel, die eingesetzt werden, um peptischen Ulcera und gastroosophagealem Reflux vorzubeugen oder diese zu behandeln, können die Aktivität von CYP2C19 inhibieren. Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Gruppe der PPI’s variiert, betrifft diese Wechselwirkung möglicherweise alle Substanzen dieser Gruppe.

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören neben PPI’s (Omeprazol- und Esomeprazol-haltige Arzneimittlel) auch andere Arzneimittel welche die Wirkstoffe Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Chloramphenicol enthalten.

Der Zulassungsinhaber Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb führt gegenwärtig Studien durch, urn die potentiellen Effekte von PPIs und der genetischer Varianten von CYP2C19 auf die Aktivitat von Clopidrogel [Plavix] zucharakterisieren. Diese Untersuchungen sind wichtig da homozygote Träger der “Loss of Function” (Verlust der Funktion) -Varianten des CYP2C19 Genes, vor allem CYP2C19*2 und CYP2C19*3, tragen, sogar ohne Interaktion mit PPI’s und den anderen oben aufgeführten Arzneimitteln eine verminderte Umsetzung der Prodrug Clopidorgel [Plavix] und damit eine verminderte Wirksamkeit aufweisen könnten.

Die hier aufgeführten Betrachtungen gelten sinngemäss auch für das Arzneimittel Clopidogrel [Iscover].

Swissmedic erteilt Zulassung für Celtura

15. November 2009 – Das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic hat am 13. November 2009 den  Impfstoff Celtura  gegen die Schweinegrippe A(H1N1) zugelassen. Mit der Zulassung durch Swissmedic stehen somit in der Schweiz jetzt drei Impfstoffe gegen die A(H1N1)-Grippe zur Verfügung.

Im Unterschied zu den bereits im Oktober zugelassenen Impfstoffen Focetria und Pandemrix wird die Antigenkomponente von Celtura nicht auf der Basis von Hühnereiern sondern auf der Basis einer Zellkultur hergestellt. Dieses Herstellverfahren ist neuartig und wurde von Swissmedic überprüft.

Celtura wurde auf der Basis der vorliegenden klinischen Daten für Kinder ab drei Jahren sowie für Erwachsene aller Altersgruppen zugelassen. Diese Daten zeigen auch, dass für Erwachsene ab 40 Jahren erst durch eine zweimalige Anwendung eine ausreichende Immunisierung erreicht wird. Daher sollen diese Personen zweimal im Abstand von drei Wochen geimpft werden.

Swissmedic liegen zurzeit keine weiteren Gesuch um Zulassung von Pandemieimpfstoffen vor. Das Schweizerische Heilmittelinstitut wird über Anpassungen der bestehenden Zulassungen von Pandemieimpfstoffen informieren, sobald neue Daten vorliegen. Dabei berücksichtigt Swissmedic auch die internationalen Entwicklungen in diesem Umfeld.

Unerwünschte Wirkungen

Patientinnen und Patienten sind aufgerufen, sich bei stärkeren oder ungewöhnlichen Symptomen nach der Impfung an ihren Arzt oder Apotheker zu wenden. Swissmedic stellt den Fachleuten ein spezielles Online-System zur Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen zur Verfügung, mit dem das Institut die Sicherheit der A(H1N1)-Impfstoffe laufend überwacht.

Weitere Informationen

Weitere Informationen für Fachpersonen finden sich in der Fachinformation zu Celtura. Für weitere Informationen z.B. zu den aktuellen Impfempfehlungen der Eidgenössischen Kommission für Impffragen konsultieren Sie bitte die Internetseite des Bundesamtes für Gesundheit (BAG)  http://www.pandemia.ch.

Swissmedic erteilt Zulassung für Pandemie-Impfstoffe

7. November, 2009 – Gemäss  einer Mitteilung vom 30. Oktober 2009  hat das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic hat am 23. und 27. Oktober zwei Impfstoffe gegen die Schweinegrippe A(H1N1) zugelassen. Es handelt sich hierbei zum einen um den Impfstoff Pandemrix A(H1N1), zum anderen um  den Impfstoff Focetria. Mit dieser Zulassung durch Swissmedic stehen in der Schweiz momentan zwei Impfstoffe gegen die A(H1N1)-Grippe zur Verfügung.

Pandemrix A(H1N1)

Swissmedic vorliegende Daten zeigen, dass eine einmalige Verabreichung des Grippe-Antigens A(H1N1) mit dem Adjuvans AS03 zu einem ausreichenden Impfschutz führt.

Es liegen für Pandemrix vor allem Daten für Erwachsene vor, jedoch noch keine Daten für Schwangere und nur wenige für Kinder. Swissmedic hat deshalb die Anwendung von Pandemrix für Schwangere,  Kinder unter 18 Jahren und Erwachsene über 60 Jahre noch nicht zugelassen. Erwachsene über 60 können jedoch aufgrund von Empfehlungen des BAG mit Pandemrix geimpft werden.

Focetria

In der Schweiz wurden zwei Gesuche um Zulassung von A(H1N1)-Impfstoffen eingereicht, welche beide das Adjuvans (MF59) enthalten, das bereits seit längerer Zeit breit in saisonalen Grippeimpfstoffen eingesetzt wird.

Der Impfstoff, welcher von Swissmedic jetzt zugelassen wurde (Focetria), wird wie Pandemrix auf der Basis von Hühnereiern produziert. Da die Zulassung dieses Impfstoffs durch die Europäische Arzneimittelagentur EMEA vor der Einreichung bei Swissmedic bereits abgeschlossen war, hat sich Swissmedic stark an dem Entscheid der EMEA orientiert. Demnach wird Focetria zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Monaten empfohlen. Während der Schwangerschaft und Stillzeit muss der behandelnde Arzt nach der geltenden Impfempfehlung des Bundesamtes für Gesundheit BAG die möglichen Vor- und Nachteile einer Impfung abwägen.

Celtura

Ein zweiter A(H1N1) Impfstoff, Celtura, mit demselben Adjuvans, wird auf der Basis von Zellkulturen produziert. Diese neue Kombination wird zurzeit noch durch Swissmedic geprüft.

Unerwünschte Wirkungen

Patientinnen und Patienten sind aufgerufen, sich bei stärkeren oder ungewöhnlichen Symptomen nach der Impfung an ihren Arzt oder Apotheker zu wenden. Swissmedic stellt den Fachleuten ein spezielles Online-System zur Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen zur Verfügung, mit dem das Institut die Sicherheit der A(H1N1)-Impfstoffe laufend überwacht.

Swissmedic wird über weitere Zulassungen von Pandemieimpfstoffen informieren, sobald neue Daten vorliegen. Dabei berücksichtigt Swissmedic auch die internationalen Entwicklungen in diesem Umfeld.

Weitergehende Informationen für Fachpersonen finden sich in der jeweiligen Fachinformation der beiden Impfstoffe. Für Informationen zur Impfkampagne und den Impfempfehlungen des BAG folgen Sie bitte dem Link. Schauen Sie auch regemässig beim Pandemie-Portal der Swissmedic vorbei, um sich laufend über den Stand und Verlauf der Schweinegrippe-Pandemie in der Schweiz zu informieren.

Swissmedic schliesst Überprüfung der Antibabypillen ab

22. Oktober 2009 -  Das Schweizerische Heilmittelinstitut (Swissmedic) hat heute die untenstehende  Mitteilung herausgegen. Sie betrifft Drospirenon-haltige Antibabypillen, welche in der Schweiz als Angeliq®, Yasmin®, Yasminelle®, und YAZ® auf dem Markt sind.

Antibabypillen, die den Wirkstoff Drospirenon enthalten, sind im Risikobereich der anderen auf dem Markt erhältlichen Präparate. Das Risiko für Frauen, eine venöse Thromboembolie zu bekommen, ist wie bei allen Antibabypillen im ersten Jahr der Einnahme am stärksten erhöht. Das sind die wichtigsten Ergebnisse der Überprüfung von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic aufgrund von zwei neuen internationalen Studien seit Juni dieses Jahres durchgeführt hat. Nach Auffassung der Swissmedic sollten kombinierte orale Kontrazeptiva deshalb nur nach sorgfältiger Abklärung durch den Arzt verschrieben werden. Bei der Verschreibung von Antibabypillen, die den Wirkstoff Drospirenon enthalten und bei den Pillen der so genannten 3. Generation sollten Risikofaktoren von venösen Thromboembolien, wie genetische Veranlagung, Übergewicht und Rauchen, besonders beachtet werden. Liegt ein Risikofaktor vor, empfiehlt Swissmedic eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode.

Seit Mai 2009 werden die Risiken der Antibabypillen in den Schweizer Medien intensiv diskutiert. Swissmedic informierte auf ihrer Homepage über die wichtigsten Fakten zum Risiko venöser Thromboembolien (VTE). Gemeinsam mit ihrem Human Medicines Expert Committee führte das Heilmittelinstitut eine Analyse der aktuellsten Daten und Studien zu den Risikofaktoren durch. Dabei wurden besonders zwei neue epidemiologische Studien aus Holland und Dänemark vom August 2009 unter die Lupe genommen, die über ein erhöhtes VTE-Risiko im Zusammenhang mit dem Wirkstoff Drospirenon berichteten. Die Ergebnisse belegten, dass das Risiko mit steigendem Alter der Frau und höherem Östrogengehalt der Pille zunimmt. Im Direktvergleich wurde in beiden Studien gezeigt, dass Antibabypillen der 3. Generation gegenüber denjenigen der 2. Generation ein rund 2-fach erhöhtes Risiko aufweisen. Das Risiko, eine venöse Thromboembolie zu bekommen, liegt bei Einnahme von drospirenonhaltigen Pillen etwas tiefer als bei denen der 3. Generation, jedoch höher als bei Pillen der 2. Generation.

Nach Abschluss dieser aktuellen Überprüfung wird Swissmedic die Resultate in die Arzneimittelinformation aufnehmen. Diese Informationen weisen ausführlich auf die notwendigen Vorsichtsmassnahmen hin. Frauen, die hormonell verhüten wollen, sollten die Risiken mit ihrem Arzt ausführlich besprechen.

FDA Zulassung von Pandemieimpfstoffen – Swissmedic informiert über den Stand der Dinge in der Schweiz

16. September 2009 – Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat am 15. September 2009 die Öffentlichkeit darüber informiert, dass sie insgesamt vier Impfstoffe gegen den Grippevirus A (H1N1) zugelassen hat.  Swissmedic hat in diesem Zusammenhang die folgende Mitteilung veröffentlicht, um Ärzte, Gesundheitsbehörden, und vor allem auch besorgte Patienten über den Stand der Zulassung von Anti-Grippe A (H1N1) Impstoffen in der Schweiz  zu informieren. Lesen sie untenstehend (schräggestellt) diese Mitteilung im Original.

Bei Swissmedic sind zurzeit zwei Gesuche um Zulassung solcher Impfstoffe hängig. Diese Gesuche werden unter Einsatz spezieller Ressourcen mit hoher Priorität behandelt. Im Normalfall erfolgt die Begutachtung eines Zulassungsgesuchs erst dann, wenn alle Unterlagen vorliegen. Im Fall der Pandemieimpfstoffe hat Swissmedic jedoch ausnahmsweise unvollständige Gesuche akzeptiert und ermöglicht es den Firmen, die notwendigen Unterlagen Schritt für Schritt einzureichen, d.h. sobald die Ergebnisse der noch laufenden Untersuchungen und Studien vorliegen.

Die durch die FDA heute zugelassenen Impfstoffe unterscheiden sich in wichtigen Punkten von denjenigen, die in der Schweiz zur Zulassung angemeldet wurden.

Bei den Swissmedic zur Zulassung beantragten Impfstoffen handelt es sich um Kombinationen zwischen einem die Wirkung verstärkenden Zusatzstoff (Adjuvans) sowie dem eigentlichen Antigen gegen das Virus. In den USA wurden durchwegs Adjuvans-freie Impfstoffe zugelassen. Die von der FDA genehmigten Impfstoffe beinhalten Antigen, das auf der Basis von Hühnereiern hergestellt wurde – das Antigen für einen der bei der Swissmedic beantragten Impfstoffe wird dem gegenüber auf Zellkulturen hergestellt. Somit unterscheidet sich bei einem der beiden in der Schweiz angemeldeten Impfstoffe auch das Herstellverfahren.

Diese Unterschiede können Auswirkungen auf die Qualität und die Sicherheit – insbesondere die Verträglichkeit – des Impfstoffs haben. Swissmedic muss die in der Schweiz eingereichten Gesuche daher separat prüfen und kann den Entscheid der FDA im Rahmen der hier laufenden Verfahren nur eingeschränkt berücksichtigen.

Swissmedic nimmt auch in dieser besonderen Situation ihre Verantwortung wahr: sie lässt nach Abwägung von Nutzen und Risiken nur Arzneimittel zu, deren Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit angemessen gewährleistet sind.

Vorläufige Mitteilung der amerikanischen FDA zu Orlistat (auf dem Markt als Xenical und Alli): Laufendende Sicherheitsüberprüfung aufgrund aufgetretener schwerwiegender Leberschädigungen

25. August 2009 – Gemäss einer heute veröffentlichten vorläufigen Mitteilung untersucht die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) neue Information bezüglich schwerwiegender Leberschädigungen, welche in vereinzelten Patienten unter Orlistat-Therapie aufgetreten sind. Orlistat ist unter den Namen Xenical und Alli (in den USA ein Over-the-Counter (OTC) Produkt) sowie Orlistat (in Deutschland) auf dem Markt (Grafik). Gemäss der Mitteilung der FDA sind zwischen 1999 and October 2008, 32 Meldungen über schwerwiegende Leberschädigungen, inklusive 6 Fälle von Leberversagen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA erfolgt. Die meisten Meldungen bezogen sich auf Gelbsucht, Körperschwäche, und abdominale Schmerzen. Die FDA unterzieht diese Fälle einer eingehenden Untersuchung und wird zu einem späteren Zeitpunkt die genauen Ergebnisse kommunizieren.

In ihrer Mitteilung empfiehlt die FDA den Patienten, welche im Moment eines der angesprochenen, Orlistat-haltigen Produkte verwenden, ihre Therapie wie gewohnt fortzusetzen. Ebenso sollten verschreibende Ärzte ihre Verschreibungspraxis vorläufig nicht ändern. Hingegen werden Ärzte und Patienten ermuntert, allfällige unerwünschte Ereignisse, welche unter Orlistat autreten können, einschliesslich Anzeichen von Leberschädiungen, an die jeweiligen nationalen Meldezentren für unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen, zu melden.

Lesen Sie hier die originale Mitteilung der FDA.

Wichtige Hinweise an alle Angehörigen der Gesundheitsberufe über die zu beachtenden Sicherheitsvorkehrungen und das verpflichtende Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Thalidomide Celgene™ 50 mg Hartkapseln

16. August 2009 – Thalidomid- sowie Lenalidomid-haltige Fertigarzneimittel erhielten 2008 bzw. 2007 eine europaweite Zulassung zur Behandlung des Multiplen Myeloms, einer aggressiven Krebserkrankung des Knochenmarks. Vor allem wegen der im Falle von Fehlanwendungen besonders schwerwiegenden Nebenwirkungen von Thalidomid, die vor etwa 50 Jahren zur Contergan-Katastrophe mit den bekannten Fehlbildungen bei Neugeborenen geführt haben, wurden die Mitgliedstaaten verpflichtet, die Einhaltung höchstmöglicher Sicherheitsvorkehrungen bei der Anwendung zu gewährleisten.

In Deutschland wurde dieses Sicherheitskonzept u.a. mit einer Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung umgesetzt. Diese trat am 8. Februar 2009 in Kraft. Das angestrebte Ziel, die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten mit dem höchstmöglichen Patienten- und Verbraucherschutz zu verbinden, wird durch die Einführung eines verpflichtenden, umfangreichen Sicherheitspaketes erreicht.

Stellvertretend für Thalidomid- und Levalinomid-haltige Arzneimittel folgt hier der Inhalt eines Informationsbriefes der gemäss der umfangreichen Zulassungsauflagen zu Thalidomid mit dem Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) abgestimmt ist. Der vorliegende Informationsbrief soll die gesamte Ärzteschaft unabhängig der Fachrichtung über wichtige Aspekte zur sicheren Anwendung von Thalidomide Celgene™ 50 mg Hartkapseln informieren.

Seit April 2008 ist Thalidomide Celgene™ in der Europäischen Union in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom ab einem Alter von 65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt, zugelassen.

Diese Zulassung ist mit umfangreichen Auflagen zur Verschreibung dieses Arzneimittels versehen. Danach darf die Thalidomid-Therapie nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Wirkstoffen haben und denen die Risiken einer Thalidomid-Behandlung sowie die notwendigen Kontrollmassnahmen vollumfänglich bekannt sind.

Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen (fruchtschädigend) und hat eine Reihe weiterer klinisch bedeutsamer Risiken und Nebenwirkungen. In Übereinstimmung mit der Europäischen Zulassungsagentur EMEA und demBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurde deshalb ein ausgedehnter Risiko-Management-Plan erstellt. Dieser Plan beinhaltet unter anderem ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm zur Verhinderung jeglicher Thalidomid-Exposition während der Schwangerschaft und gezielte Hinweise zur Kontrolle von und dem Umgang mit anderen klinisch bedeutsamen Risiken, die mit der Anwendung von Thalidomid assoziiert sind, wie beispielsweise periphere Neuropathie und thromboembolische Ereignisse.

Der Plan beinhaltet weiterhin dei zwingende Bereitstellung folgender Informationsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und Patienten:

• Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (FACHINFORMATION) für Thalidomid Celgene™ 50 mg Hartkapseln.
• Informationsbroschure für Angehörige der Heilberufe mit allen notwendigen Informationen, die vor Beginn und während der Behandlung beachtet werden müssen.
• Informationsbroschüre für Patienten.
• Therapiepass.
• Einverständniserklärungen für Patienten.
• Checklisten für Ärzte.
• Spezifische Formulare zur Erfassung einer Thalidomid-Exposition während der Schwangerschaft und zur Meldung von Neuropathien sowie anderer unerwünschter Nebenwirkungen.
• Eine Kopie der Gebrauchsinformation sowie der Kennzeichnung von Thalidomide Celgene™ 50 mg Hartkapseln.

Bitte beachten Sie die nachfolgend beschriebenen wichtigen Sicherheitshinweise und praktischen Aspekte bei der Anwendung von Thalidomid.

1. Teratogenität und Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen (fruchtschädigend). Bereits eine Einzeldosis von Thalidomide Celgene™ 50 mg Hartkapseln kann bei Einnahme durch eine schwangere Frau zu schwerwiegenden Missbildungen und Fruchttod führen. In den 1950-er und 1960-er Jahren wurde Thalidomid (ehemals Contergan®) schwangeren Frauen als Sedativum sowie gegen Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft verschrieben. Infolgedessen wurden 10’000 bis 12’000 Kinder mit schwerwiegenden, durch Thalidomid verursachten Missbildungen geboren, von denen viele heute noch leben. Daher ist Thalidomid während der Schwangerschaft streng kontraindiziert, und alle Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen von allen männlichen und weiblichen Patienten erfüllt werden.

Das multiple Myelom ist eine Erkrankung, die überwiegend in der älteren Bevölkerung vorkommt. Jedoch können auch jüngere, gebärfähige Frauen Teil der Patientenpopulation sein. Alle Frauen, die nicht mindestens eines der in Abschnitt 4.4. der FACHINFORMATION genannten Kriterien für nicht gebärfähige Frauen erfüllen, sind als gebärfähig einzustufen.

Vor Behandlungsbeginn mit Thalidomide Celgene™

Alle Patienten müssen vollumfänglich über die teratogene Wirkung von Thalidomid aufgeklärt werden. Sie müssen angewiesen werden, Thalidomid niemals an eine andere Person weiterzugeben, alle nicht eingenommenen Kapseln nach Abschluss der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben, und während der Behandlung sowie 1 Woche nach deren Beendigung kein Blut zu spenden.

• Alle Patienten müssen beurteilt und einer der drei folgenden Kategorien zugeordnet werden: 1) gebärfähige Patientinnen, 2) nicht gebärfähige Patientinnen oder 3) männliche Patienten. Anhan dieser Kategorien ergeben sich die Informations- und Risiko-Minimierungs-Massnahmen, dieerfüllt werden müssen. Alle Patientinnen oder Partnerinnen eines männlichen Patienten sind als gebärfähig einzustufen, es sei denn, sie erfüllen mindestens eines der in Abschnitt 4.4. der FACHINFORMATION genannten Kriterien für nicht gebärfähige Frauen.
• Alle Patienten müssen die ihrer Risikokategorie entsprechende Einverstandniserklärung unterzeichnen. Der Arzt sollte den ausgefüllten Aufklärungsbogen zu seinen Unterlagen nehmenund dem Patienten eine Kopie aushändigen. Dieser Aufklärungsbogen dokumentiert, dass der Patient alle erforderlichen Informationen erhalten und die wesentlichen Inhalte verstanden hat.
• Alle Patienten müssen eine Patientenbroschüre „Meine Behandlung mit Thalidomide CelgeneTM“ erhalten, in der die einzuhaltenden Massnahmen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms sowie die Sicherheitsinformationen zusammenfassend beschrieben sind. Fremdsprachige Versionen dieser und weiterer Broschüren werden auf der Website www.celgene.de verfügbar sein.
• Thalidomid darf nur auf einem nummerierten zweiteiligen Sonderrezept verschrieben werden. Diese Refenrenzformulare werden verschreibenden Ärzten auf Antrag vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM – www.bfarm.de) zugesandt. Weitere Informationen finden Sie u.a. unter: www.bfarm.de oder www.celgene.de/Fachkreisebereich).

Spezifische Anforderungen für gebärfähige Frauen

• Kontrazeption: Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen seit mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung verwenden, es sei denn die Patientin sichert eine absolute und ununterbrochene Abstinenz zu, die sie jeden Monat neu bestätigen muss. Patientinnen, die bisher keine zuverlässige Kontrazeption angewendet haben, müssen zur Beratung bevorzugt an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal überwiesen werden, damit Massnahmen zur Empfängnisverhütung eingeleitet werden konnen. Methoden zur zuverlässigen Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 4.4 der FACHINFORMATION genannt. Angesichts des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5 der FACHINFORMATION).
• Schwangerschaftstests: Sobald die Patientin für mindestens 4 Wochen eine zuverlässige Methode der Empfangnisverhütung angewendet hat, ist ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest durchzuführen. Dieser muss während des Arztbesuchs, bei dem Thalidomid verordnet wird, oder in den 3 Tagen vor dem Besuch durchgeführt werden und muss sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie die Therapie mit Thalidomid beginnt.
• Einschränkungen hinsichtlich der Verschreibung des Arzneimittels: Das Rezept für Thalidomid darf nur für eine Behandlungsdauer von maximal 4 Wochen ausgestellt werden. Zur Fortsetzung der Behandlung ist die Ausstellung eines neuen Rezepts erforderlich. Auf dem Rezept sind verschiedene Sicherheitsvermerke anzukreuzen.
• Einschränkungen hinsichtlich der Abgabe des Arzneimittels: Apotheker dürfen Thalidomid nur abgeben, wenn es auf einem Sonderrezept verordnet wurde und der Arzt die Sicherheitsvermerke entsprechend angekreuzt hat. Fehlen Kreuze oder wurde ein falsches Formular verwendet hat der Apotheker vor der Abgabe mit dem verschreibenden Arzt Rücksprache zu halten und ihn gegebenenfalls. auf die Informationsmaterialien der Firma Celgene GmbH sowie auf seine Verpflichtung, sich vor dem ersten Einsatz des Arzneimittels umfassend zu informieren, hinzuweisen. An gebärfähige Frauen darf maximal der Bedarf für 4 Wochen abgegeben werden. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Thalidomid sollte innerhalb von maximal 6 Tagen nach Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Spezifische Anforderungen für nicht gebärfähige Frauen und Männer

• Einschränkungen hinsichtlich der Verschreibung des Arzneimittels: Bei diesen Patienten sollte das Rezept für Thalidomid für maximal 12 Wochen ausgestellt werden. Zur Fortsetzung der Behandlung ist die Ausstellung eines neuen Rezepts erforderlich. Auf dem Rezept sind verschiedene Sicherheitsvermerke anzukreuzen.
• Einschränkungen hinsichtlich der Abgabe des Arzneimittels: Thalidomid darf nur abgegeben werden, wenn es auf einem Sonderrezept verordnet wurde und der Arzt die Sicherheitsvermerke entsprechend angekreuzt hat. Fehlen Kreuze oder wurde ein falsches Formular verwendet hat der Apotheker vor der Abgabe mit dem verschreibenden Arzt Rücksprache zu halten und ihn gegebenenfalls auf die Informationsmaterialien der Firma Celgene GmbH sowie auf seine Verpflichtung, sich vor dem ersten Einsatz des Arzneimittels umfassend zu informieren, hinzuweisen. Für nicht gebärfähige Frauen und Männer dürfen Apotheker maximal den Bedarf für 12 Wochen abgeben.

Während der Behandlung und nach deren Abschluss

Spezifische Anforderungen für gebärfähige Frauen

• Kontrazeption: Während der gesamten Dauer der Behandlung und für 4 Wochen nach Beendigung der Thalidomid-Therapie muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Dies gilt auch für den Fall einer Einnahmeunterbrechung.
• Schwangerschaftstests: Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Ende der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sind während des Arztbesuchs, bei dem Thalidomid verordnet wird oder in den 3 Tagen vor dem Besuch durchzuführen.

Spezifische Anforderungen für Männer

• Da Thalidomid im Sperma nachweisbar ist, müssen männliche Patienten während der gesamten Therapiedauer, für 1 Woche während Einnahmeunterbrechungen und/oder für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger ist oder wenn sie gebärfähig ist und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet.

2. Periphere Neuropathie

Thalidomid kann reversible oder irreversible Nervenschäden verursachen (5. Abschnitt 4.4 und 4.8 der FACHINFORMATION). Eine periphere Neuropathie ist eine sehr häufige und potenziell schwerwiegende Nebenwirkung der Behandlung mit Thalidomid, die im Allgemeinen nach chronischer Anwendung über einen Zeitraum von mehreren Monaten auftritt. Es wurden jedoch auch nach relativ kurzzeitiger Anwendung Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Es wird empfohlen, dass klinische und neurologische Untersuchungen vor Beginn der Thalidomid-Behandlung bei den Patienten durchgeführt werden und während der Behandlung regelmässige Routine-Kontrollen erfolgen (5. Abschnitt 4.4 der FACHINFORMATION). Arzneimittel, die bekanntermassen mit dem Auftreten einer Neuropathie in Verbindung gebracht werden, sollten bei Patienten, die Thalidomid erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (5. Abschnitt 4.5 der FACHINFORMATION). Wenn bei einem Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, kann es entsprechend der Angaben in Abschnitt 4.2 der FACHINFORMATION erforderlich sein die Dosis zu reduzieren, die Behandlung zu unterbrechen oder sogar ganz zu beenden.

3. Thromboembolische Ereignisse

Ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose (TVT) und pulmonale Embolie (PE) wurde bei Patienten, die mit Thalidomid behandelt wurden, berichtet. Das Risiko scheint während der ersten 5 Behandlungsmonate am grössten zu sein (5. Abschnitt 4.4 und 4.5 der FACHINFORMATION). Patienten sollten über dieses Risiko informiert und angewiesen werden, auf Anzeichen von Thromboembolien zu achten. Eine Thromboseprophylaxe sollte mindestens in den ersten 5 Behandlungsmonaten durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren (z.B. gleichzeitige Anwendung erythropoetischer Arzneimittel oder eine TVT in der Vorgeschichte, s. Abschnitt 4.2 der FACHINFORMATION).

4. Synkope und Bradykardie

Da Berichte über Bradykardien im Zusammenhang mit der Anwendung von Thalidomid vorliegen, sollten die Patienten hinsichtlich des Auftretens von Synkopen und Bradykardien kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein (5. Abschnitt4.4 und 4.5 der FACHINFORMATION). Arzneimittel, die die gleiche pharmakodynamische Wirkung besitzen, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wie zum Beispiel Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes-Tachykardien verursachen, Beta-Blocker oder Cholinesterasehemmer (5. Abschnitt 4.5 der FACHINFORMATION).

5. Hautreaktionen

Es liegen Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen einschlieBlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch Epidermaler Nekrolyse (TEN) vor. Falls bei dem Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt eine toxische Hautreaktion, wie z. B. ein Stevens-Johnson-Syndrom, auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden (5. Abschnitt 4.4 der FACHINFORMATION).

6. Somnolenz

Thalidomid verursacht häufig Somnolenz und Schwindel, deshalb sollten die Kapseln als Einzeldosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden (5. Abschnitt 4.2 der FACHINFORMATION).

Bitte um Verdachtsmeldungen

Bitte melden Sie alle Verdachtsfälle schwerwiegender oder unerwarteter unerwünschter Wirkungen sowie alle Verdachtsfälle auf Schwangerschaften, die nach der Anwendung von Thalidomide Celgene™ auftreten, an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (www.bfarm.de/Pharmakovigilanz). Zusätzlich können diese Informationen an die Celgene GmbH Deutschland gemeldet werden. Sollten Sie die vollständigen Unterlagen zum Schwangerschaftsverhütungsrogramm benötigen, oder weitere Informationen wünschen wenden Sie sich bitte an Celgene GmbH (Email: info@celgene.de, Internet: www.celgene.de).

Clopidogrel-haltige Arzneimittel (Plavix®, Iscover®): potentielle Wechselwirkungen mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPIs)

6. August 2009 – In einer Mitteilung vom 4. August 2009 bittet das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) um dringende Beachtung der aktualisierten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation zu Clopidogrel [Plavix] und Clopidogrel [Iscover]. Zu den Änderungen werden Rote-Hand-Briefe versendet. Hier folgend finden sie den leicht editierten und gekürzten Inhalt des Rote Hand Briefes für Plavix®. Bitte beachten sie, dass ein inhaltlich identischer Rote Hand Brief für Iscover® ausgesandt wurde.

Als Zulassungsinhaber Clopidogrel-haltiger Arzneimittel möchte Sie die Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC darüber informieren, dass die Europäische Fachinformation (Summary of Product Characteristics (SPC)) für Clopidogrel, in Verkehr gebracht als Plavix®, überarbeitet worden ist.

Zusammenfassung

In die SPC wird ein Warnhinweis aufgenommen, dass die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln und Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPIs) vermieden werden sollte, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Clopidogrel kann bei Patienten, die diese Arzneimittelkombination erhalten, weniger wirksam sein.

Diese Aktualisierung beruht auf mehreren neueren publizierten klinischen Studien über eine potentielle Wechselwirkung mit PPIs, die die Wirksamkeit Clopidogrel-haltiger Arzneimittel vermindem könnte.

Gegenwärtig wird vom Zulassungsinhaber Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb SNC ein umfangreiches klinisches Priifprogramm durchgeführt, um die potentielle Wechselwirkung genauer aufzuklären und den Verordnern dann weitere Empfehlungen geben zu können. Patienten sollten Plavix® weiterhin wie verordnet einnehmen.

Patienten, die mit Plavix® behandelt werden, sollten gleichzeitig keine Protonen-Pumpen-Hemmer einnehmen, es sei denn, es ist absolut notwendig. Es liegen keine Erkenntnisse darüber vor, dass andere Arzneimittel, die die Magensäuremenge vermindem, wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Diese Information wurde vom Ausschuss fur Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]) der EMEA genehmigt.

Weitere Informationen zu den möglichen Wechselwirkungen

Clopidogrel ist eine Prodrug, welche teilweise über das Cytocbrom P450 2C19 (CYP2C19) in der Leber metabolisiert wird, bevor es seine biologische Wirksamkeit zur Prävention atherotbrombotischer Ereignisse entfalten kann. PPIs, also Arzneimittel, die eingesetzt werden, um peptischen Ulcera und gastroosophagealem Reflux vorzubeugen oder diese zu behandeln, können die Aktivität von CYP2C19 inhibieren. Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Gruppe der PPIs variiert, betrifft diese Wechselwirkung möglicherweise alle Substanzen dieser Gruppe.

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören PPIs (Omeprazol, Esomeprazol) und eine Reihe anderer Arzneimittel welche aktive Wirkstoffe wie Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol enthalten.

Der geänderte Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen fiir die Anwendung“ der aktualisierten SPC von Plavix® enthält nun die Empfehlung, dass Patienten, die Clopidogrel einnehmen, die gleichzeitige Einnahme von PPIs oder anderen Arzneimitteln, die CYP2C19 inhibieren, vermeiden sollten, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Dies spiegelt sich auch im Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ der SPC von Plavix® wider.

Darüber hinaus wurden Angaben über die Rolle der genetischen Varianten von CYP2C19, wie z.B. CYP2C19*2, die die Hemmung der Tbrombozytenaggregation vermindem, in die Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, 4.4 „Besondere Wamhinweise und VorsichtsmaBnahmen für die Anwendung“, 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“ and 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“ der SPC von Plavix® aufgenommen. Der Zulassungsinhaber, Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb SNC, führt gegenwärtig Studien durch, um die potentiellen Effekte von PPIs und der genetischer Varianten von CYP2C19 auf die Aktivität von Plavix® zu charakterisieren. Es kann erwartet werden, dass für Patienten, welche heterozygote (CYP2C19*1/CYP2C19*2) oder homozygote (CYP2C19*2/ CYP2C19*2) Träger des CYP2C19*2-Alleles sind, signifikante Dosisanpassungen notwendig sein werden, um eine optimale Therapie mit Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln wie Plavix® zu gewährleisten.

Insulin und Insulinanaloga: BfArM und EU-Arzneimittelbehörden bewerten Studienergebnisse zum möglicherweise erhöhten Tumorrisiko

1. Juli 2009 – Mit Aktualisierungs-Datum vom 29. Juni 2009 hat das BfArM die folgende Mitteilung herausgegeben, welche sich unter anderem auch an Patienten richtet, welche Insulin-Glargin [Lantus] anwenden.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert über die Veröffentlichung von vier epidemiologischen Studien zur Tumorinzidenz und Mortalität von Humaninsulin und Insulinanaloga. In diesen Studien wurde untersucht, ob bei Patienten, die eines der in Deutschland verfügbaren Insulinanaloga (Insulin-Glargin, Insulin-Lispro oder Insulin-Aspart) oder eine Kombination anwenden häufiger eine Tumorerkrankung festgestellt wird als bei Anwendung von Humaninsulin.

In einer der Studien (1) mit Beteiligung des IQWiG in Köln wurden Verordnungszahlen und Diagnosedaten von 127.000 Versicherten der AOK in Deutschland ausgewertet. In den anderen Studien werden vergleichbare Daten aus der Datenbank THIN in Großbritannien (2) bzw. Daten aus mehreren Gesundheitsregistern in Schweden (3) und einer Datenbank in Schottland (4) für Patienten mit Diabetes analysiert. In einem ausführlichen Editorial wird auf den Zusammenhang zwischen Diabetes, Diabetesbehandlung und Tumorhäufigkeit eingegangen.

Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht einheitlich. Die Studie aus Großbritannien mit THIN-Daten von 63.000 Patienten zeigte keine erhöhte Anzahl von Diagnosen einer Krebserkrankung und keine Risikounterschiede bei Anwendung von Humaninsulin oder Insulinanaloga. Die Ergebnisse der Studie mit AOK-Daten aus Deutschland weisen auf häufigere Krebsdiagnosen bei Anwendung des lang wirkenden Insulinanalogons Insulin-Glargin (Warenzeichen: Lantus) hin. Dies gilt aber nur bei einem Vergleich gleicher Dosen für Insulin-Glargin und Humaninsulin. In die schwedische Registerstudie waren 114.000 Patienten eingeschlossen, die in einem definierten Zeitraum Insulin-Glargin oder irgendein anderes Insulin verordnet bekamen. Patientinnen, die ausschließlich Insulin-Glargin anwendeten, hatten danach ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. In der Studie aus Schottland wurde bei Patienten, die ausschließlich Insulin-Glargin erhielten, häufiger eine Tumorerkrankung festgestellt, nicht aber, wenn bei ihnen gleichzeitig auch andere Insuline angewendet wurden.

In allen vier Studien werden viele und komplexe Daten mitgeteilt, die einer eingehenden Prüfung bedürfen. Dies gilt u.a. hinsichtlich der Dauer der bestehenden Diabetes-Erkrankung, der diagnostizierten Tumorarten sowie einiger bekannter Risikofaktoren für Tumorerkrankungen bei Diabetikern.

Das BfArM misst allen vier Studien und dem sich daraus ergebenden Risikoverdacht große Bedeutung bei der Abschätzung und Bewertung der Risiken einer Langzeitanwendung von Humaninsulin und der Insulinanaloga bei. Humaninsuline und Insulinanaloga besitzen jeweils einheitlich EU-weite Zulassungen. Deshalb hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee on Human Medicinal Products, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA in London eine umfassende Bewertung dieser neuen Erkenntnisse im Juni 2009 begonnen. Das BfArM ist daran beteiligt. Eine vom BfArM geförderte und zusammen mit dem DKFZ (Deutsches Krebsforschungs-Zentrum) durchgeführte experimentelle Studie (5) an Tumorzellen zur Untersuchung von Effekten von Insulin und Insulinanaloga an Insulin-Rezeptoren und an IFG-1 (Insulin-like Growth Factor-I)-Rezeptoren hatte Erkenntnisse erbracht, die eine biologische Erklärung für die beobachteten Wirkungen am Menschen geben könnten.

Das BfArM hält es beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht für nötig, dass Diabetiker, die Lantus anwenden, die Behandlung mit diesem Arzneimittel beenden. Wenn sich Patienten auf Grund der neuen Erkenntnislage unsicher fühlen und Fragen zu ihrer Behandlung haben, sollten sie auf jeden Fall ihren behandelnden Arzt zur Fortführung ihrer Therapie befragen. In jedem Fall muss zu Beginn, bei Fortführung oder Veränderung der Therapie mit Lantus die individuelle Situation des Patienten in die Nutzen-Schaden-Bewertung einfließen.

Für Diabetiker, die ausschließlich orale Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone, Gliptine) einnehmen, gelten diese Risikohinweise nicht, da diese Antidiabetika ihre Wirkungen über andere Stoffwechselwege erzielen.

Beachten sie auch die folgenden Literaturstellen:

1. HEMKENS, L.G. et al.: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia, DOI 10.1007/s00125-009-1418-4.
2. CURRIE, C.J. et al.: „“The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia. Accepted manuscript published here ( 26. Juni 2009).
3. JONASSON, J.M. et al: „“Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Accepted manuscript published here (26. Juni 2009).
4. „“SDRN Epidemiology Group: Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia. Accepted manuscript published here (26. Juni 2009).
5. SHUKLA, A. et al., Analysis of signalling Pathways related to cell proliferation stimulated by insulin analogs in human mammary epithelial cell lines. Endocrine-Related Cancer (2009): 16, 429-441.