Clopidogrel-haltige Arzneimittel (Plavix®, Iscover®): potentielle Wechselwirkungen mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPIs)

6. August 2009 – In einer Mitteilung vom 4. August 2009 bittet das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) um dringende Beachtung der aktualisierten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation zu Clopidogrel [Plavix] und Clopidogrel [Iscover]. Zu den Änderungen werden Rote-Hand-Briefe versendet. Hier folgend finden sie den leicht editierten und gekürzten Inhalt des Rote Hand Briefes für Plavix®. Bitte beachten sie, dass ein inhaltlich identischer Rote Hand Brief für Iscover® ausgesandt wurde.

Als Zulassungsinhaber Clopidogrel-haltiger Arzneimittel möchte Sie die Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC darüber informieren, dass die Europäische Fachinformation (Summary of Product Characteristics (SPC)) für Clopidogrel, in Verkehr gebracht als Plavix®, überarbeitet worden ist.

Zusammenfassung

In die SPC wird ein Warnhinweis aufgenommen, dass die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln und Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPIs) vermieden werden sollte, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Clopidogrel kann bei Patienten, die diese Arzneimittelkombination erhalten, weniger wirksam sein.

Diese Aktualisierung beruht auf mehreren neueren publizierten klinischen Studien über eine potentielle Wechselwirkung mit PPIs, die die Wirksamkeit Clopidogrel-haltiger Arzneimittel vermindem könnte.

Gegenwärtig wird vom Zulassungsinhaber Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb SNC ein umfangreiches klinisches Priifprogramm durchgeführt, um die potentielle Wechselwirkung genauer aufzuklären und den Verordnern dann weitere Empfehlungen geben zu können. Patienten sollten Plavix® weiterhin wie verordnet einnehmen.

Patienten, die mit Plavix® behandelt werden, sollten gleichzeitig keine Protonen-Pumpen-Hemmer einnehmen, es sei denn, es ist absolut notwendig. Es liegen keine Erkenntnisse darüber vor, dass andere Arzneimittel, die die Magensäuremenge vermindem, wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Diese Information wurde vom Ausschuss fur Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]) der EMEA genehmigt.

Weitere Informationen zu den möglichen Wechselwirkungen

Clopidogrel ist eine Prodrug, welche teilweise über das Cytocbrom P450 2C19 (CYP2C19) in der Leber metabolisiert wird, bevor es seine biologische Wirksamkeit zur Prävention atherotbrombotischer Ereignisse entfalten kann. PPIs, also Arzneimittel, die eingesetzt werden, um peptischen Ulcera und gastroosophagealem Reflux vorzubeugen oder diese zu behandeln, können die Aktivität von CYP2C19 inhibieren. Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Gruppe der PPIs variiert, betrifft diese Wechselwirkung möglicherweise alle Substanzen dieser Gruppe.

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören PPIs (Omeprazol, Esomeprazol) und eine Reihe anderer Arzneimittel welche aktive Wirkstoffe wie Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol enthalten.

Der geänderte Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen fiir die Anwendung” der aktualisierten SPC von Plavix® enthält nun die Empfehlung, dass Patienten, die Clopidogrel einnehmen, die gleichzeitige Einnahme von PPIs oder anderen Arzneimitteln, die CYP2C19 inhibieren, vermeiden sollten, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Dies spiegelt sich auch im Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen” der SPC von Plavix® wider.

Darüber hinaus wurden Angaben über die Rolle der genetischen Varianten von CYP2C19, wie z.B. CYP2C19*2, die die Hemmung der Tbrombozytenaggregation vermindem, in die Abschnitte 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”, 4.4 “Besondere Wamhinweise und VorsichtsmaBnahmen für die Anwendung”, 5.1 “Pharmakodynamische Eigenschaften” and 5.2 “Pharmakokinetische Eigenschaften” der SPC von Plavix® aufgenommen. Der Zulassungsinhaber, Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb SNC, führt gegenwärtig Studien durch, um die potentiellen Effekte von PPIs und der genetischer Varianten von CYP2C19 auf die Aktivität von Plavix® zu charakterisieren. Es kann erwartet werden, dass für Patienten, welche heterozygote (CYP2C19*1/CYP2C19*2) oder homozygote (CYP2C19*2/ CYP2C19*2) Träger des CYP2C19*2-Alleles sind, signifikante Dosisanpassungen notwendig sein werden, um eine optimale Therapie mit Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln wie Plavix® zu gewährleisten.

Gibt es eine genetische Prädisposition für schwerwiegende Hautreaktionen in asiatischen Patienten unter Phenytoin- oder Fosphenytoin-Therapie?

26. März 2009 – Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Anfangs März 2009 angekündigt, dass sie preliminäre Daten untersucht welche auf ein drastisch erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hauterkrankungen in Patienten hindeuten, welche aus Asien stammen, das Leukozyten-Antigen HLA-B*1502 tragen, und sich in anti-epileptischer Therapie mit Arzneimitteln befinden, welche die Wirkstoffe Phenytoin oder Fosphenytoin enthalten. Die angesprochenen Hauterkrankungen schliessen das Stevens Johnson Syndrom (SJS) und die Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) mit ein.

Nach aktuellen Schätzungen wird vermutet, dass in China, Taiwan, Thailand, Malaysia, Indonesien, und den Philippinen 15% der Bevölkerung das HLA-B*1502 Allel tragen. Im südöstlichen Asien, einschliesslich Indien, dürfte die Frequenz für das HLA-B*1502 Allel etwas niedriger sein, und in Japan und Korea liegt sie unter einem Prozent (1%).

Vorangegangene Studien haben gezeigt, das die Therapie mit Carbamazepin, einem anderen anti-epileptischen Wirkstoff, in asiatischen Patienten mit dem HLA-B*1502 Allel zu einem beträchtlichen Risiko für SJS und TEN führt. In diesem Falle empfiehlt die FDA, aus Asien stammende Patienten, vor Therapiebeginn mit Carbamazepin, auf das Vorliegen des HLA-B*1502 Alleles zu untersuchen. In HLA-B*1502 positiven Patienten soll danach eine Therapie mit Carbamazepin nur begonnen werden, wenn die zu erwartenden therapeutischen Vorteile die Risiken für SJS und TEN klar überwiegen.

Im Falle von Phenytoin und Fosphenytoin sind die Daten noch nicht entsprechend vollständig, um Patienten vor Beginn einer anti-epileptischen Therapie mit Phenytoin- oder Fosphenytoin-haltigen Arzneimitteln auf das Vorliegen des HLA-B*1502 Alleles zu untersuchen. Hingegen empfiehlt die FDA, Phenytoin  oder Fosphenytoin nicht als alternative Therapie für Carbamazepin in HLA-B*1502 positiven Patienten zu verwenden.

Patienten unter anti-epileptischer Therapie mit Arzneimitteln, welche Phenytoin, Fosphenytoin, oder Carbamazepin als Wirkstoffe enthalten, sollten sofort mit ihrem Arzt sprechen, wenn immer sie bei sich Hautveränderungen und Hautausschläge festellen. Setzen sie jedoch nie ohne ärztliche Beratung ihre anti-epileptische Therapie ab.

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