Wenn sie Blau werden – Trobalt (Retigabin) Behandlung kann zu Pigmentveränderungen von Augengeweben, einschließlich der Retina, und der Haut, Lippen und/oder der Nägel führen: Neue Einschränkungen für die Anwendung

Juni 26, 2013

26. Juni 2013 – Die Firma GlaxoSmithKline (GSK) hat kürzlich einen „Rote Hand“-Brief an die deutsche Ärzteschaft versandt, um über eine  Einschränkung der Zulassung von Trobalt (Retigabin) nach Berichten von Pigmentveränderungen zu informieren und Empfehlungen für die Therapie-Überwachung zu geben.

 Dabei soll Trobalt (Retigabin) ab jetzt nur als Zusatztherapie von pharmakoresistenten fokalen Krampfanfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter angewendet werden, bei denen andere geeignete Arzneimittel-kombinationen unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden.

 Pigmentveränderungen (Verfärbung) von Augengewebe, einschließlich der Retina, sind in klinischen Langzeitstudien mit Trobalt (Retigabin) berichtet worden.

 Blau-graue Verfärbung der Haut, Lippen und/oder der Nägel sind ebenfalls in diesen Studien beobachtet worden.

 Patienten unter einer Trobalt (Retigabin) Behandlung sollten bei der nächsten Routineeinbestellung (nicht dringlich) untersucht werden. Es sollte erneut eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, und die Patienten sollten über das Risiko einer Pigmentveränderung bei Langzeitbehandlung informiert werden.

 Eine umfassende ophthalmologische Untersuchung (einschließlich der Sehschärfe, einer Spaltlampenuntersuchung und einer Fundoskopie in Mydriasis) sollte bei Behandlungsbeginn und danach mindestens alle 6 Monate unter fortgesetzter Therapie erfolgen. Patienten, die bereits mit Trobalt (Retigabin)  behandelt werden, sollten ophthalmologisch untersucht werden.

Falls Veränderungen des retinalen Pigments oder des Sehvermögens festgestellt werden, sollte die Behandlung mit Trobalt (Retigabin)  nur nach einer erneuten sorgfältigen Nutzen-Risiko- Abwägung fortgesetzt werden. Auch bei Patienten, die eine Verfärbung der Haut, Lippen und/oder der Nägel entwickeln, sollte die Behandlung mit Trobalt (Retigabin)  nur nach einer erneuten sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung fortgesetzt werden.

Weitere Informationen zu den Sicherheitsbedenken

Unter den in zwei klinischen Langzeitstudien und dem begleitenden „Compassionate Use“­Programm mit Trobalt (Retigabin) behandelten Patienten lagen bis zum 02. Mai 2013 vollständige augenärztliche Untersuchungen bei 55 Patienten vor. In diesen Studien wurden zu Behandlungsbeginn keine augenärztlichen Untersuchungen durchgeführt. Es wurden 21 Fälle von Pigmentveränderungen (Verfärbung) von Augengewebe berichtet, worunter bei 15 Patienten die Retina mit betroffen war. Fünf Patienten wiesen eine Sehschärfe von unter 20/20 (Snellen-Index) auf. Einer dieser Patienten hatte eine Sehschärfe von 20/160 auf einem Auge, während die anderen 4 Patienten eine Sehschärfe von 20/25 bis 20/40 auf einem oder beiden Augen hatten.

Leichte Abnormalitäten der retinalen Elektrophysiologie-Tests wurden bei zwei weiteren Patienten berichtet, bei beiden lag eine normale Sehschärfe vor. Bei einem dieser Patienten wurde zudem in der Perimetrie eine generalisierte Einschränkung der Gesichtsfelder beider Augen festgestellt.

Bis zum 02. Mai 2013 erhielt GSK 51 Berichte zu Verfärbung/Pigmentierung der Haut, Lippen und/oder der Nägel nach Behandlung mit Trobalt (Retigabin) in den zwei klinischen Langzeitstudien und dem „Compassionate Use“-Programm. Diese Ereignisse traten im Allgemeinen nach Langzeiteinnahme von Retigabin auf mit einer medianen Latenz von 4,4 Jahren (Spanne: 4 Monate bis 6,7 Jahre; die Latenz bezieht sich auf den Zeitpunkt, an dem die Verfärbungen erstmals berichtet wurden; einige Patienten hatten die Verfärbung(en), bevor sie diese gegenüber dem Prüfarzt erwähnten). Es gab keine offensichtliche Abhängigkeit von Alter oder Geschlecht. Die Ereignisse traten bevorzugt unter höheren Dosierungen auf, gewöhnlich 900 mg/Tag oder höher.

Die oben beschriebenen Veränderungen wurden bei einem großen Anteil der Patienten beobachtet, die weiterhin in den Langzeitstudien behandelt wurden. Etwa ein Drittel der Patienten, die bisher untersucht wurden, wiesen Pigmentveränderungen in der Retina auf. Die Ursache, der natürliche Verlauf und die Langzeitprognose der Veränderungen sind derzeit unbekannt, hierzu laufen weitere Untersuchungen.

Die Berichte zu Pigmentierung/Verfärbung werden bei längerer Einnahme von Trobalt (Retigabin)  als „sehr häufige“ Nebenwirkungen eingestuft, das heisst, mehr als ein Patient unter 10 behandelten Patienten kann davon betroffen sein.

 Es ist in diesem Zusammenhang sicher von Interesse zu wissen dass vor ein paar Wochen die Amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine exakt gleichlautenden Meldung für das Produkt Potiga (Ezogabin) auf dem amerikanischen Markt herausgegeben hat. Ezogabin ist ein Synonym für Retigabin; es handelt sich also dabei um den gleichen pharmakologischen Wirkstoff.


Diane® 35 und Generika: Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bei spezifischen Patientengruppen

Juni 11, 2013

Aktualisierte Meldung des BfArM vom 31. Mai 2013 – Im Februar 2013 hatte das BfArM darüber informiert, dass der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur in seiner Februar Sitzung ein Risikobewertungsverfahren zu dem Arzneimittel Diane® 35 (enthält 2mg Cyproteronacetat und 35 µg Ethinylestradiol) und entsprechenden Generika gestartet hat (Diane® 35 und Generika: Europäisches Risikobewertungsverfahren gestartet).

Der Ausschuss hat jetzt in seiner Mai-Sitzung festgestellt (Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 13-16 May 2013), dass für das Arzneimittel Diane® 35 und dessen Generika der Nutzen die Risiken einer Anwendung überwiegt wenn diese Arzneimittel angewendet werden zur Behandlung der moderaten bis schweren Akne basierend auf einer erhöhten Androgenempfindlichkeit und/oder zur Behandlung von Hirsutismus bei Frauen im gebärfähigen Alter. Eine Behandlung von Akne mit Diane® 35 sollte aber nur erfolgen, wenn alternative Therapien nicht anschlagen, wie z.B. lokale Behandlungen oder der Einsatz von Antibiotika zur oralen Anwendung. Da Diane® 35 und dessen Generika wie hormonelle Kontrazeptiva wirken, sollen diese Arzneimittel nicht in Kombination mit anderen hormonellen Kontrazeptiva eingenommen werden.

Der Ausschuss empfahl weiterhin Änderungen an den Produktinformationen und weitere Maßnahmen, um das Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse zu reduzieren. Darüber hinaus empfahl der Ausschuss die Durchführung einer Studie zum zukünftigen Verschreibungsverhalten von Diane®, um zu überprüfen, ob die Verschreibung analog der Produktinformationen erfolgt.

Diese Empfehlung des Ausschusses wurde an die Koordinierungsgruppe (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – human (CMDh)) weitergeleitet. In ihrer Mai-Sitzung befürwortete die Koordinierungsgruppe die Empfehlung des Ausschusses (s. EMA Pressemitteilung). Da die Position der Koordinierungsgruppe per Mehrheitsbeschluss und nicht einstimmig verabschiedet wurde, wird diese Position nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die dann eine rechtsverbindliche Entscheidung treffen wird.


BRCA1 und BRCA2 Genetische Tests: Angelina Jolie hat sich beide Brüste operativ entfernen lassen, um das Brustkrebsrisiko zu minimieren.

Mai 14, 2013

 14. Mai 2013 – Der nachfolgende Text ist heute in Spiegel Online Panorama erschienen und hier in unverändertem Wortlaut wiedergegeben. Ähnliche Texte sind heute in allen Print- und Online-Medien weltweit erschienen. Der Artikel macht auf die enorme Tragweite aufmerksam, welche genetisches Testen und die damit verbundene mögliche Offenlegung von ernsthaften gesundheitlichen Risiken für eine einzelne Person haben kann. Hier der Artikel im Wortlaut:

 

New York – Aus Angst vor einer Krebserkrankung hat sich US-Schauspielerin Angelina Jolie vorsorglich beide Brüste abnehmen lassen. Sie habe sich für den Eingriff entschieden, weil sie ein Gen in sich trage, das ihr Risiko für Brustkrebs erhöhe, schrieb der Hollywood-Star in einem am Dienstag veröffentlichten Beitrag in der „New York Times“. Der Artikel trägt die Überschrift „Meine medizinische Entscheidung“. Jolies Mutter starb im Alter von 56 Jahren an Krebs.

Sie habe nach Einschätzung ihrer Ärzte ein Brustkrebsrisiko von 87 Prozent und ein Eierstockkrebsrisiko von 50 Prozent, schreibt Jolie in dem Beitrag, auch wenn die tatsächliche Gefahr von Frau zu Frau variiere.

Durchschnittlich bekämen 65 Prozent der Personen mit dem Risikogen Brustkrebs. „Als ich wusste, dass dies meine Realität ist, habe ich mich entschieden, proaktiv zu sein und das Risiko so weit wie möglich zu minimieren.“ Sie habe mit der Amputation der Brüste begonnen, weil das Krebsrisiko dort höher sei als an den Eierstöcken. Zudem sei die Operation schwieriger.

 Ende April habe sie die letzte Operation gehabt; insgesamt hätten die Eingriffe über drei Monate verteilt stattgefunden. Die Brüste seien mit Implantaten wieder aufgebaut worden. Bei diesen Operationen habe es in den vergangenen Jahren viele Fortschritte gegeben, „und die Ergebnisse können wunderschön sein“. Sie fühle sich nun nicht weniger weiblich.

Sie habe es geschafft, die Operationen geheim zu halten und mit ihrer Arbeit fortzufahren. Jolie schreibt, sie hoffe, andere Frauen könnten von ihrer Erfahrung profitieren. Die Wahrscheinlichkeit, dass sie nun Brustkrebs bekomme, sei von 87 auf 5 Prozent gesunken. „Ich kann meinen Kindern sagen, dass sie nicht zu befürchten brauchen, mich an den Brustkrebs zu verlieren.“

Genmutationen können zur Krebsentwicklung beitragen

Brustkrebs ist der häufigste Tumor bei Frauen: Ungefähr jede Zehnte erkrankt an dem bösartigen Leiden. In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Gene identifiziert, deren Veränderungen zu erblichen, – aber auch nichterblichen – Brustkrebserkrankungen führen. Die Mehrzahl davon wird nicht vererbt. Bei fünf bis maximal zehn Prozent der Brustkrebsfälle liegt jedoch eine genetische Anfälligkeit zugrunde. In diesen Fällen haben Frauen eine Genmutation vererbt bekommen, die zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Charakteristisch für solche Familien ist, dass mehrere Personen betroffen sind und die Krankheit in einem frühen Lebensalter auftritt; nicht selten entstehen die Karzinome in beiden Brüsten, häufig kommen noch andere Tumore, insbesondere Eierstockkrebs, hinzu.

Verantwortlich für diese Krankheitsdisposition sind vor allem die Gene BRCA1 und BRCA2. Sie gehören zur Gruppe der sogenannten tumorunterdrückenden Gene, deren Aufgabe es ist, die Zelle vor ungebremster Vermehrung zu schützen. Wenn beide in einer Zelle vorliegenden Kopien der tumorunterdrückenden Gene verändert sind, kann Krebs entstehen. Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen sind für etwa zwei Drittel der familiären Mammakarzinome verantwortlich.

Jolie schreibt in ihren Artikel, sie trage das „fehlerhafte“ BRCA1-Gen in sich. Dadurch erhöhe sich ihr Risiko deutlich, an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken.

Jolie hat mit ihrem Lebensgefährten Brad Pitt drei adoptierte und drei leibliche Kinder. Sie könne sich glücklich schätzen, in Pitt einen liebevollen Partner zu haben, der sie unterstütze, heißt es in dem Artikel. Das Paar hatte sich im April 2012 verlobt, ein Termin für die Hochzeit wurde allerdings noch nicht mitgeteilt.

Das Leben, schreibt die Schauspielerin am Ende ihres Artikels, stelle viele Herausforderungen. „Uns sollten diejenigen nicht verängstigen, die wir angehen und kontrollieren können.“


Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung

Mai 11, 2013

11. Mai 2013 – Diese Mitteilung wurde kürzlich auf dem Pharmakovigilanz-Portal des deutschen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veröffentlicht und wird hier im unveränderten Wortlaut wiedergegeben. Personen im Gesundheitswesen wie auch Patientinnen/Patienten und deren Angehörige sollten sich diese Veröffentlichung gut ansehen sofern sie Medikamente einnehmen, welche erst kürzlich am Markt eingeführt wurden oder ein neues therapeutisches Wirkungsprinzip beinhalten. Hier die Mitteilung:

Aktualisiert: 25.04.2013 – Die Europäische Union (EU) hat ein neues Verfahren zur Kennzeichnung von Arzneimitteln eingeführt, die besonders engmaschig von den Regulierungsbehörden überwacht werden. Diese Arzneimittel werden als Arzneimittel unter „zusätzlicher Überwachung“ bezeichnet.

Arzneimittel, die unter zusätzlicher Überwachung stehen, weisen in ihrer Packungsbeilage und in den Informationen für die Angehörigen der Gesundheitsberufe, der sogenannten Fachinformation, ein auf der Spitze stehendes schwarzes Dreieck zusammen mit einem kurzen Satz auf, in dem dessen Bedeutung erläutert wird:

blackSymbolDieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Hier finden sie die Aktuelle Liste der Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung

Das schwarze Dreieck wird zukünftig in allen EU-Mitgliedstaaten zur Kennzeichnung von unter zusätzlicher Überwachung stehenden Arzneimitteln verwendet. Ab Herbst 2013 wird es in den Packungsbeilagen der betroffenen Arzneimittel auftauchen, nicht aber auf der äußeren Umhüllung oder dem Arzneimittel-Etikett.

Was bedeutet das schwarze Dreieck?

Alle Arzneimittel werden nach ihrem Inverkehrbringen auf dem EU-Markt sorgfältig überwacht. Falls ein Arzneimittel mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet ist, bedeutet dies, dass es noch strenger überwacht wird als andere Arzneimittel. Dies ist in der Regel dann der Fall, wenn weniger Informationen als zu anderen Arzneimitteln zur Verfügung stehen, weil es beispielsweise neu auf dem Markt ist oder nur unzureichende Daten zu seiner Langzeitanwendung vorliegen. Es bedeutet nicht, dass das Arzneimittel nicht sicher ist.

Grundsätzlich erfolgt eine zusätzliche Überwachung in folgenden Fällen:

  • wenn das Arzneimittel einen neuen Wirkstoff enthält, der in der EU nach dem 1. Januar 2011 zugelassen wurde;
  • wenn es sich um ein biologisches Arzneimittel wie einen Impfstoff oder ein aus Plasma (Blut) gewonnenes Arzneimittel handelt, für das begrenzte Daten zur Anwendungsbeobachtung vorliegen;
  • wenn das Arzneimittel eine bedingte Zulassung (das Unternehmen, das das Arzneimittel in Verkehr bringt, muss zu diesem weitere Daten liefern) oder eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (es liegen besondere Gründe vor, aus denen das Unternehmen keine umfassenden Daten vorlegen kann) erhalten hat;
  • wenn das Unternehmen, das das Arzneimittel in Verkehr bringt, weitere Studien durchzuführen hat, um beispielsweise weitere Daten zur Langzeitanwendung des Arzneimittels oder zu einer während der klinischen Prüfungen beobachteten seltenen Nebenwirkung zu liefern.

Auch andere Arzneimittel können unter zusätzliche Überwachung gestellt werden, und zwar aufgrund einer Entscheidung durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur.

Europäische Liste der unter zusätzlicher Überwachung stehenden Arzneimittel

Es steht eine europäische Liste mit Arzneimitteln, die unter zusätzlicher Überwachung stehen, zur Verfügung (siehe Link oben). Sie wurde erstmalig im April 2013 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur veröffentlicht und wird jeden Monat vom PRAC überprüft.

Ein Arzneimittel kann sowohl bei erstmaliger Zulassung in die Liste aufgenommen werden als auch zu jedem beliebigen Zeitpunkt seines Lebenszyklus. Es bleibt dann entweder für einen Zeitraum von fünf Jahren unter zusätzlicher Überwachung oder bis der PRAC entscheidet, es von der Liste zu entfernen.

Zwischen der Entscheidung, ein Arzneimittel auf die Liste zu setzen oder es von ihr zu entfernen und dem Zeitpunkt, zu dem die aktualisierte Packungsbeilage in Umlauf kommt, kann eine Verzögerung liegen. Diese ist darauf zurückzuführen, dass es einige Zeit dauert, bis die aktualisierte Packungsbeilage allmählich den bereits auf dem EU-Markt befindlichen Altbestand ersetzt hat.

Das aktuelle Verzeichnis der unter zusätzlicher Überwachung stehenden Arzneimittel kann jederzeit auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur eingesehen werden und wird außerdem von den nationalen Arzneimittelregulierungsbehörden in den EU-Mitgliedstaaten veröffentlicht. Die Liste wird monatlich überprüft.

Weitere Informationen finden Sie in der Liste der unter zusätzlicher Überwachung stehenden Arzneimittel.

Zusätzliche Informationen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zum Thema „Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung“

Warum werden Arzneimittel nach ihrer Zulassung überwacht?

Die europäischen Regulierungsbehörden entscheiden über die Zulassung von Arzneimitteln, nachdem sie anhand der Ergebnisse aus den klinischen Prüfungen deren Nutzen und Risiken bewertet haben. Nur Arzneimittel, deren Nutzen nachweislich die Risiken überwiegt, gelangen auf den Markt. Dadurch ist gewährleistet, dass Patienten auf die Behandlungen, die sie benötigen, zugreifen können, ohne inakzeptablen Nebenwirkungen ausgesetzt zu sein.

An klinischen Prüfungen nimmt nur eine relativ geringe Zahl von Patienten für einen begrenzten Zeitraum teil. Diese Patienten werden für die klinische Prüfung sorgfältig ausgewählt und unter kontrollierten Bedingungen engmaschig überwacht.

Unter realen Bedingungen wird eine größere und heterogenere Patientengruppe das Arzneimittel anwenden. Sie leiden eventuell unter verschiedenen Krankheiten und nehmen vielleicht weitere Arzneimittel ein. Einige weniger häufige Nebenwirkungen könnten erst dann auftreten, wenn ein Arzneimittel von einer großen Anzahl an Personen über einen langen Zeitraum angewendet wird.

Daher ist es unerlässlich, dass alle Arzneimittel, wenn sie im Handel sind, weiterhin im Hinblick auf ihre Sicherheit überwacht werden.

Nach dem Inverkehrbringen eines Arzneimittels werden kontinuierlich Informationen gesammelt, um die realen Erfahrungen mit diesem Produkt zu überwachen. Europäische Regulierungsbehörden erfassen diese Informationen engmaschig, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Arzneimittel weiterhin gegenüber ihren Risiken überwiegt.

Da EU-weit die gleichen Überwachungsmethoden eingesetzt werden, können die europäischen Regulierungsbehörden die in den einzelnen EU-Ländern gesammelten Informationen untereinander austauschen. Dies sorgt für eine Fülle an Wissen, auf das die Regulierungsbehörden bei ihrer Entscheidungsfindung zurückgreifen können, und das es ihnen ermöglicht, bei Bedarf rasch zu reagieren und die Patientensicherheit zu gewährleisten, indem sie z. B. Warnungen an Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe ausgeben oder die Art und Weise der Anwendung eines Arzneimittels einschränken.

Meldung von Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen ist eine wichtige Maßnahme, um weitere Informationen zu auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln zusammenzutragen. Die Regulierungsbehörden nutzen die Berichte zu Nebenwirkungen neben all den Informationen, die sie bereits haben, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Arzneimittel größer bleibt als ihre Risiken, und um gegebenenfalls entsprechend notwendige Maßnahmen einzuleiten.

Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe werden aufgefordert, bei jedem Arzneimittel ihren Verdacht auf Nebenwirkungen zu melden. Laut der neuen Rechtsvorschrift zur Pharmakovigilanz haben Patienten das Recht, ihren Verdacht auf Nebenwirkungen direkt den nationalen Arzneimittelbehörden ihres Landes zu melden, falls sie dies wünschen. Wie diese Meldung zu erfolgen hat, muss in jeder Arzneimittel-Packungsbeilage und in jeder Fachinformation angegeben sein.

Das schwarze Dreieck ermöglicht eine rasche Identifizierung der Arzneimittel, die unter zusätzlicher Überwachung stehen. Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe werden nachdrücklich dazu angehalten, bei Arzneimitteln, die mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet sind, jeden Verdacht auf eine Nebenwirkung zu melden, damit jede neu auftauchende Information effizient analysiert werden kann.

Einführung des neuen europäischen Systems

Das Konzept der zusätzlichen Überwachung und das schwarze Symbol wurden durch neue EU-Rechtsvorschriften zur Sicherheitsüberwachung von Arzneimitteln eingeführt, der sogenannten Pharmakovigilanz-Verordnung, die 2012 in Kraft trat.

Jedes nach dem 1. September 2013 neu zugelassene Arzneimittel, das unter zusätzlicher Überwachung steht, wird, wenn es auf dem EU-Markt in Verkehr gebracht wird, in der Packungsbeilage und der Fachinformation mit dem schwarzen Symbol gekennzeichnet sein.

Da die Verordnung alle nach dem 1. Januar 2011 in der EU zugelassenen Arzneimittel betrifft, wird es für die zwischen Januar 2011 und August 2013 zugelassenen Arzneimittel einen Übergangszeitraum geben, in dem die auf dem EU-Markt vorhandenen alten Bestände nach und nach durch die aktualisierten Packungsbeilagen ersetzt werden.

Falls Schulungsmaterial zu einem Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt, an Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe verteilt wird, wird dies Informationen zu dem Status der zusätzlichen Überwachung enthalten.


Ergänzungen der Produktinformationen hinsichtlich des Risikos für das Auftreten schwerer Hautreaktionen erforderlich für Arzneimittel welche die Wirkstoffe Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Meloxicam, Piroxicam, oder Nevirapin enthalten.

Februar 14, 2013

24. Januar 2013 – Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen genetischen Markern (Allele) und dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut wie Stevens-Johnson Syndrom (SJS), Toxisch Epidermaler Necrose (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), und makulopapulösem Ausschlag besteht, wenn Patienten mit eine Arzneimittel behandelt werden, welches einen der im Titel (siehe oben) aufgeführten Wirkstoffe enthält.

Bei japanischen und europäischen Patienten stellt man fest, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung eines der aufgeführten Arzneimittel bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen besteht.

Auf regulatorischer europäischer Ebene wurden zu dieser Problematik nun einheitliche Kernaussagen („key elements“) für die Produktinformationen systemisch verabreichter Wirkstoffe, die ein hohes Risiko für das Auftreten schwerer Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) aufweisen, erarbeitet (Veröffentlichung auf der HMA-Webseite PhVWP/CMDh/036/2011). Nach einem durchgeführten Stufenplanverfahren und in Umsetzung der entsprechenden europäischen Empfehlung werden nun in Deutschland auf Anweisung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinalprodukte (BfArM) die Abschnitte „Warnhinweise“ und „Nebenwirkungen“ der Fach- und Produkt-Informationen aller betroffenen Arzneimittel mit den entsprechenden Informationen, wie nachstehend wiedergegeben, ergänzt.
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Fachinformation; Abschnitt 4.2:

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit <betroffenenes Arzneimittel> sollten Patienten Han-chinesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante (Allel) HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit <betroffenenes Arzneimittel> (siehe Hinweise zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Fachinformation; Abschnitt 4.4:

Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von <betroffenenes Arzneimittel> berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit <betroffenenes Arzneimittel> beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von <betroffenenes Arzneimittel> darf der Patient/die Patientin nie wieder mit <betroffenenes Arzneimittel> behandelt werden.

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1 – 6 von 10‘000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher. Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

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Bitte beachten Sie, dass in den obenstehenden Texten <betroffenenes Arzneimittel> sinngemäss für jedes Arzneimittel steht, welches einen der Wirksoffe Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Meloxicam, Piroxicam, oder Nevirapin enhält. Der nachfolgende Abschnitt enthält den Text der Fachinformation für Arzneimittel, welche Carbamazepin als Wirkstoff enthalten. Die entsprechenden Texte der Fachinfomationen aller anderen Arzneimittel werden sinngemäss gleich sein, mit allfälligen Präzisierungen das entsprechende Arzneimittel betreffend.

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Fachinformation; Abschnitt 4.4:

Genvariante (Allel) HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung.

Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B., SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung. Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf. 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor. Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.“

Genvariante (Allel) HLA-B*1502 – Han-Chinesen, Thailänder, und andere asiatische Bevölkerungsgruppen.

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han Chinesen und Thailändern etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamzepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsalternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLAB* 1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.

Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen. Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

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Analog zu den Fachinformationen werden auch die Gebrauchsinformationen entsprechend ergänzt. Bitte beachten Sie, dass in den folgenden Texten wiederum <betroffenenes Arzneimittel> sinngemäss für jedes Arzneimittel steht, welches einen der Wirksoffe Carbamazepin, Oxcarbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Meloxicam, Piroxicam, oder Nevirapin enhält.
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Gebrauchsinformation

Abschnitt 2 „Was müssen Sie vor der Einnahme von <betroffenenes Arzneimittel> beachten/ Besondere Vorsicht bei der Einnahme von <betroffenenes Arzneimittel> erforderlich“

„Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse), die möglicherweise lebensbedrohlich sind, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von <betroffenenes Arzneimittel>  berichtet. Diese zeigen sich anfänglich als rötliche, schießscheibenartige oder kreisförmige Flecken (oft mit einer Blase in der Mitte) am Körperstamm. Der Hautausschlag kann zu einer großflächigen Blasenbildung oder Ablösung der Haut führen. Zusätzliche Symptome, auf die geachtet werden sollte, sind offene, schmerzende Stellen (Ulcera) in Mund, Hals, Nase und im Genitalbereich sowie gerötete und geschwollene Augen (Konjunktivitis). Diese möglicherweise lebensbedrohlichen Hautreaktionen werden oft von grippeähnlichen Symptomen (Kopfschmerzen, Fieber und Gliederschmerzen) begleitet.

Das höchste Risiko für das Auftreten dieser schweren Hautreaktionen besteht in den ersten Behandlungswochen. Wenn bei lhnen ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine Toxisch epidermale Nekrolyse in Zusammenhang mit der Anwendung von aufgetreten ist, dürfen Sie nie wieder mit <betroffenenes Arzneimittel>  behandelt werden.

Wenn bei lhnen ein Hautausschlag oder die anderen genannten Symptome an der Haut auftreten, suchen Sie sofort einen Arzt/eine Ärztin auf. Teilen Sie ihr/ihm mit, dass Sie <betroffenenes Arzneimittel>  einnehmen.

Die beschriebenen schweren Hautreaktionen können bei Personen aus bestimmten asiatischen Ländern häufiger auftreten. Wenn Sie zur Bevölkerungsgruppe der Han-Chinesen oder Thailänder gehören, kann Ihr Arzt anhand eines Bluttests erkennen, ob Sie ein erhöhtes Risiko für diese schweren Hautreaktionen haben. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob vor der Einnahme von <betroffenenes Arzneimittel> ein Bluttest erforderlich ist.

Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“:

Häufigkeit: „selten“: „schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2)“

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Bloggers Kommentar: Diese Revision der Fachinfomation(en) unter Einbezug pharmakogenetischer Evidenz zur Prädisposition von gewissen Patienten(sub)gruppen für das Auftreten von schwerwiegenden, potentiell fataler Arzneimittel-Nebenwirkungen unter Therapie mit den aufgeführten Arzneimitteln stellt einen grossen Schritt auf dem Weg zur sicheren Anwendung personalisierter Medizin dar. Die hier aufgezeigten, und durch entsprechende diagnostische (genetische Tests) und therapeutische (stoppen der nicht tolerierten Therapie, alternative Behandlung prädisponierter Patienten) Massnahmen beherrschbaren Risiken werden dazu beitragen, dass sich das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer entsprechenden Therapie, wenn denn notwendig, für den einzelnen Patienten beträchtlich erhöht, ganz im Sinne sinnvoller personalisierter Medizin.


Französische Arzneimittelaufsicht verbietet Antibabypille Diane 35

Februar 1, 2013

01-02-2013  – Zehntausende französische Frauen müssen ihre Pille wechseln. Nebenwirkungen des Bayer-Präparats «Diane 35» sollen für mindestens vier Todesfälle verantwortlich sein. Die französische Arzneimittelaufsicht zog jetzt die Reissleine.

Ein häufig als Antibabypille verschriebenes Akne-Medikament von Bayer wird in Frankreich wegen möglicher tödlicher Nebenwirkungen verboten. Das Präparat «Diane 35» sowie Generika dürften nur noch in einer Übergangszeit von drei Monaten vertrieben werden, kündigte die Arzneimittelaufsichtsbehörde ANSM am Mittwoch inParis an. Das Medikament «Diane 35» war in Frankreich zur Behandlung von Akne zugelassen, wurde  aber oft wegen seiner empfängnisverhütenden Wirkung verschrieben. Nach Schätzungen der ANSM nahmen 2012 in Frankreich rund 315’000 Frauen das Bayer-Medikament oder ein Generikum. In Frankreich sollen seit 1987 mindestens vier Todesfälle auf die Diane 35Einnahme des Medikamentes zurückgehen. Die Betroffenen starben demnach an den Folgen von Venenthrombosen. In 125 weiteren Fällen wurden nach Angaben der ANSM nicht tödliche Blutgerinnsel in Venen oder Arterien registriert. Hintergrund der Entscheidung sei der Schutz möglicherweise gefährdeter Patienten.

Weltweit ist «Diane 35» in 135 Ländern zugelassen, darunter auch in der Schweiz.  Damit ist die  Diskussion um die „Pille“ auch in der Schweiz  neu aufgeflamm.  Für ein Verbot des Produktes in der Schweiz gibt es laut dem Schweizerischen Heilmittelinstitut Swissmedic aber keinen Grund. «Wir prüfen das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Medikamenten laufend.  Bezüglich ‚Diane 35‘ gibt es zurzeit keine wissenschaftlichen Daten, die darauf hindeuten, dass sich daran etwas geändert haben könnte»,  sagte Swissmedic-Mediensprecher Daniel Lüthi auf Anfrage der Nachrichtenagentur sda. Die Risiken von «Diane 35» und Generika seien seit längerem bekannt. «Sie sind vergleichbar mit den Risiken anderer Antibabypillen», sagte Lüthi. Zu bemerken sei allerdings, dass «Diane 35» keine «klassische» Verhütungspille sei, sondern gemäss Indikationen in erster Linie gegen Akne eingesetzt werden solle.

Das Präparat ist in der Schweiz seit dem Jahr 1987 zugelassen. Seit 1990 liegen Swissmedic 28 Meldungen zu Venenthrombosen oder Lungenembolien vor, die in Zusammenhang mit Cyproteron, einem Inhaltsstoff von «Diane 35» und anderen Verhütungsmitteln, stehen. Im gleichen Zeitraum und Zusammenhang wurden der Behörde auch vier Todesfälle gemeldet. „Studien belegen aber, dass das Risiko schwerwiegender venöser Thromboembolien  sehr klein ist“, sagte Lüthi. Wichtig sei, dass betroffene Frauen alle Risiken, also auch individuelle, durch ihren Arzt beurteilen lassen und dann im Gespräch entscheiden, welches Präparat für sie das geeignetste ist. In einem früheren Blog-Beitrag wurde bereits über die Risiken schwerwiegender Nebenwirkungen solcher Präparate berichtet.

Das Unternehmen Bayer zeigte sich von dem Verbot überrascht. «Uns sind keine neuen oder wissenschaftlichen Erkenntnisse dahingehend bekannt, die das positive Nutzen-Risiko-Profil infrage stellen», sagte Sprecherin Astrid Kranz. Die ANSM habe Bayer keinen Bericht vorgelegt und nicht direkt informiert. Von dem Verbot habe der Konzern über eine Pressemitteilung der Behörde erfahren. Bayer werde nun das Gespräch mit der ANSM suchen.


Risiko schwerwiegender Hepatotoxizität unter Agomelatin (Valdoxan, Thymanax) Therapie

November 9, 2012

9. November 2012 – Mittels „Rote Hand Brief“ hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM),  resp. Servier Deutschland kürzlich über neue Berichte von schwerwiegender Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Agomelatin (als Valdoxan oder Thymanaxin Deutschland auf dem Markt) informiert und erneut daran erinnert, wie wichtig die Durchführung von Leberfunktionstests für Patienten ist, die mit Agomelatin behandelt werden.

Seit der Markteinführung im Jahr 2009 wurden einige schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität bei mit Agomelatin (Valdoxanoder Thymanax) behandelten Patienten berichtet, einschließlich sechs Fälle von Leberinsuffizienz.

Verschreibende Ärzte seien daran erinnert, dass bei allen mit Agomelatin behandelten Patienten Leberfunktionstests durchzuführen sind:

  • zu Beginn der Behandlung,
  • danach regelmäßig nach ca. 3 Wochen, 6 Wochen (Ende der akuten Phase), nach 12 und 24 Wochen (Ende der Erhaltungsphase), und danach,
  • nach einer Dosissteigerung in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung,
  • wenn klinisch indiziert.

Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten die Leberfunktionstests innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.

Agomelatin sollte sofort abgesetzt werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-fache des oberen Normbereichs überschreitet, oder falls bei Patienten Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).

Klären Sie Ihre Patienten über die Symptome einer möglichen Leberschädigung auf und raten Sie ihnen Agomelatin unverzüglich abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen, sobald diese Symptome auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin bei Patienten mit bereits vor der Behandlung erhöhten Transaminasenwerten oder Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie  z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.

 Die Information in diesem Schreiben wurde durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) genehmigt. Die Produktinformation wird gemäß diesen Änderungen aktualisiert.

Weitere Informationen zur Sicherheitsdatenlage

Agomelatin (Valdoxan, Thymanax) ist zugelassen zur Behandlung einer Major Depression bei erwachsenen Patienten.

Das Risiko erhöhter Transaminasenwerte ist bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt werden, seit der Zulassung im Februar 2009 bekannt. Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Valdoxanoder Thymanaxbehandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leber­insuffizienz, erhöhter Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden. Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Nach Absetzen von Agomelatin gingen die Transaminasenwerte gewöhnlich auf normale Werte zurück.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) hat alle Daten zu erhöhten Transaminasen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung überprüft. Dies zeigte, dass in klinischen Studien Transaminasenerhöhungen (> 3-fach höher als der obere Normbereich) vor allem bei Patienten unter Agomelatin 50 mg/Tag beobachtet wurden (2,5% vs. 1,4% unter Agomelatin 25 mg/Tag). Bei manchen behandelten Patienten traten hepatische Reaktionen nach einer Dosiserhöhung auf.

Der CHMP hat daher beschlossen, zum einen die Produktinformation zu ergänzen und neue Warnhinweise, nämlich Leberfunktionstests nach Dosissteigerung durchzuführen, aufzunehmen und zum anderen verschreibende Ärzte an die bestehenden Warnhinweise zur Leberfunktion, wie oben beschrieben, zu erinnern. Die Fachkreise werden zudem erinnert, dass Agomelatin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktiver Lebererkrankung) kontraindiziert ist.

 Meldung von Nebenwirkungen

 Bitte melden Sie unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valdoxanoder Thymanax) an die Servier Forschung und Pharmaentwicklung GmbH, Fax 089 57095­100, oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Fax 0228 207-5207 oder elektronisch über das Internet www.bfarm.de – Pharmakovigilanz – Formulare


Codein und Todesfälle bei Kindern: Genetischer Polymorphismus in CYP2D6

Oktober 12, 2012
12. Oktober 2012 – Kürzlich berichtete die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA über drei Todesfälle und einen Fall einer lebensbedrohlichen Atemdepression nach Einnahme von Codein bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren. In allen vier Fällen wurde Codein unter Beachtung der empfohlenen Dosierung zur Schmerzbehandlung eingesetzt.
 
In Deutschland stehen codeinhaltige Arzneimittel sowohl zur Therapie des Reizhustens (Antitussivum) als auch zur Schmerzbehandlung zur Verfügung. Zur Therapie des Reizhustens ist die Anwendung bereits ab dem 2. Lebensjahr zugelassen.

Codein ist ein natürlich vorkommendes Opiat, welches über das Enzym CYP2D6 zu Morphin abgebaut wird. Aufgrund eines genetischen Polymorphismus liegt bei einigen Menschen eine hohe Aktivität des  Enzyms CYP2D6 vor. Bei diesen sogenannten „Ultra-rapid“-Metabolisierern wird Codein sehr schnell zu Morphin umgewandelt und es werden hohe Morphinkonzentrationen im Blut der betroffenen kindlichen Patientinnen und Patienten (darunter auch Kindern) erreicht. In der Folge können lebensgefährliche Nebenwirkungen, insbesondere ausgeprägte Atemdepressionen auftreten. Nach Angaben der FDA waren die drei verstorbenen Kinder „Ultra-rapid“-Metabolisierer, das vierte Kind war ein „extensiver“ Metabolisierer.

Die Häufigkeit von „Ultra-rapid“-Metabolisieren“ variiert zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen. Basierend auf Literaturdaten ist für Kaukasier (Europäer) eine Prävalenz von 1-7% anzunehmen. Bei Menschen afrikanischer Abstammung wird die Prävalenz mit bis zu 29% angegeben, und kann in Iberiern (Spanien, Portugal, Südamerika) 4 bis 5% erreichen. 

Aus Deutschland liegt dem BfArM für Codein ein einzelner Todesfall im Kindesalter vor (im Zeitraum von 1978 bis August 2012). Bei zwei 3-jährigen eineiigen Zwillingen, die im Rahmen einer Erkältung mit Codein behandelt wurden, kam es zu einer Codeinvergiftung. Diese führte bei einem Zwilling zum Tod, der andere Zwilling konnte erfolgreich wiederbelebt werden. Beide Kinder waren „extensive“ Metabolisierer und wiesen hohe Opiatspiegel auf. Die Dosierung des Arzneimittels war nicht mit Hilfe des beigelegten Messlöffels erfolgt, sodass eine Überdosierung nicht sicher ausgeschlossen werden kann. In der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen liegen dem BfArM weitere Berichte zu Abgeschlagenheit, Schläfrigkeit und Atemnot bei Kindern nach Codeinanwendung vor, wobei in den meisten Fällen von einer versehentlichen Überdosierung berichtet wurde. Insgesamt liegen zu Codein 250 Nebenwirkungsmeldungen aus Deutschland vor, von denen 20 Berichte Kinder im Alter bis zu 12 Jahren betreffen.

In diesem Zusammenhang möchte das BfArM auf die genaue Einhaltung der Dosierungsanleitung für codeinhaltige Arzneimittel hinweisen. Insbesondere bei kleinen Kindern sollte die Codeindosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Behandlung so kurz wie möglich sein. Zu den möglichen Symptomen einer Codeinvergiftung gehören ungewöhnliche Schläfrigkeit, Verwirrtheit, schwere und laute Atmung sowie Atemnot. Diese Symptome können auch bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungen auftreten. Kinder, die mit Codein behandelt werden, sollten aufmerksam beobachtet werden. Sofern die beschriebenen Symptome auftreten, sollten Eltern die Therapie beenden und einen Arzt konsultieren.

Die Problematik und die Notwendigkeit weiterer Maßnahmen sind derzeit Gegenstand von Beratungen des Europäischen Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz.


Risiko für schwere Hypersensitivitätsreaktionen, darunter auch Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und akute anaphylaktische Reaktionen / Schock mit Febuxostat [Adenuric]

Mai 23, 2012

23. Mai 2012 – Die Berlin Chemie AG informiert heute mittlels einem „Rote Hand“ Brief in  Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicine Agency (EMA)) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), und nach Überprüfung der gesammelten Daten zur Sicherheit des Arzneimittels Febuxostat [Adenuric]  im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wie folgt:

– Unter Febuxostat [Adenuric]  wurden schwere Hypersensitivitätsreaktionen, darunter auch Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)  und akute anaphylaktische Reaktion / Schock, festgestellt. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat [Adenuric]  auf;

– Bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, die eine Hypersensitivitätsreaktion hatten, war bereits eine frühere Hypersensitivitätsreaktion unter Allopurinol und/oder eine Nierenerkrankung bekannt;

– Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hypersensitivitätsreaktionen aufgeklärt werden;

– Die Behandlung sollte beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer schweren Hypersensitivitätsreaktion sofort beendet werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird;

– Wenn bei einem Patienten unter Febuxostat [Adenuric] Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und akuter anaphylaktischer Reaktion / Schock, aufgetreten sind, darf die Behandlung mit Febuxostat [Adenuric] bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Weitere Informationen zur Sicherheit

Febuxostat [Adenuric] ist bei Erwachsenen zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis), vorgesehen. Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen / Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, von denen einige mit systemischen Symptomen verbunden waren.

 Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat [Adenuric] können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulopapulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschließlich tubulointerstitieller Nephritis). Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) ist gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasenbildung, Schleimhautläsionen und Augenreizung infolge erosiver Konjunktivitis.

Bewertungen zur Sicherheit nach Markteinführung führten zu einer Überarbeitung der Fachinformation von Febuxostat [Adenuric] mit Informationen zu allergischen Reaktionen / Überempfindlichkeitsreaktionen.

 Aufruf zur Berichterstattung

Bitte melden Sie unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Febuxostat [Adenuric] an

– Berlin-Chemie AG, Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Tel. (030) 6707-2236, Fax (030) 6707-2626, drugsafety@berlin-chemie.de (Betreff: Meldung zu Adenuric®), http://www.berlin-chemie.de oder das

– Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Fax (0228) 207-5207.


BfArM: Strengere kardiovaskuläre Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod [Gilenya] bei Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose

Januar 27, 2012

27. Januar 2012 – Das BfArM hat heute mitgeteilt, dass ein „Rote Hand Brief“ betreffend Fingolimod [Gilenya] mit untenstehendem Wortlaut von der Firma Novartis Pharma versandt wurde.

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Novartis möchte Sie über wichtige zusätzliche Empfehlungen zu mit Fingolimod [Gilenya] informieren. Diese betreffen eine intensivere Überwachung der kardiovaskulären Funktionen innerhalb der ersten 6 Stunden nach Behandlungsbeginn mit Fingolimod [Gilenya], die, wenn erforderlich, über die 6 Stunden hinaus noch weitergeführt werden sollte.

Fingolimod [Gilenya] kann nach der ersten Dosis bekanntlich eine vorübergehende Bradykardie verursachen und möglicherweise einen AV-Block auslösen, worauf in der aktuellen Fachinformation bereits hingewiesen wird. Die im Folgenden angegebenen zusätzlichen Empfehlungen basieren auf Fallberichten von Patienten mit unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, darunter der Fall einer Patientin, die nach der erste Gabe von Fingolimod [Gilenya] aus bislang unbekannter Ursache verstarb.

In Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur gelten für Patienten, die mit Fingolimod [Gilenya] behandelt werden sollen, ab sofort die folgenden Empfehlungen:

Bei allen Patienten, die mit der Behandlung beginnen, sollte die Überwachung während der ersten 6 Stunden nach Verabreichung von Fingolimod [Gilenya] folgende Maßnahmen beinhalten:

  • – Ein 12-Kanal-EKG vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis
  • – Eine kontinuierliche 6-stündige EKG-Überwachung
  •  – Stündliche Messungen von Blutdruck und Herzfrequenz

 Bei Patienten mit Hinweisen auf klinisch bedeutsame kardiale Auffälligkeiten sollte die Überwachung bis zu deren Rückbildung weitergeführt werden. Eine Fortführung der Überwachung wird bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien empfohlen:

A) Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach der ersten Gabe das Vorhandensein von:

  •  – Herzfrequenz < 40 Schläge pro Minute
  • – Rückgang der Herzfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute im Vergleich zum Ausgangswert
  • -Persistierendem neu aufgetretenem AV-Block 2. Grades, Typ Mobitz 1 (Wenckebach)

 B) Während der 6-stündigen Überwachung das Auftreten von:

  • – Symptomatischer Bradykardie
  • – Neu aufgetretenem AV-Block 2. Grades, Typ Mobitz 2
  • – Neu aufgetretenem AV-Block 3. Grades

Weitere Informationen zur Sicherheitsbewertung Novartis hat Fallberichte zu kardiovaskulären Ereignissen erhalten, darunter eine Spontanmeldung über eine 59-jährige Patientin mit Multipler Sklerose, die innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis von Fingolimod [Gilenya] verstarb. Die Patientin wurde aufgrund von Hypertonie mit Metoprolol und Amlodipin behandelt. Die genaue Todesursache dieser Patientin ist derzeit noch nicht bekannt.

Die aktualisierten Empfehlungen sollen ein mögliches kardiovaskuläres Risiko während der Behandlung mit Fingolimod [Gilenya] verringern. Auf Verlangen der Europäischen Arzneimittelagentur führt Novartis derzeit eine vollständige Überprüfung der kardiovaskulären Ereignisse durch, wobei Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung eingeschlossen sind. Der Inhalt dieses Schreibens wurde mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin¬produkte abgestimmt.

Aufforderung zur Meldung

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten alle Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittel¬wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Fingolimod [Gilenya] melden (siehe unten). Verdachtsfälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollten gemeldet werden an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Fax-Nr.: 0228/207-5207 oder elektronisch über das Internet an: www.bfarm.de. Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen sollten auch an den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma GmbH per Fax (0911/273-12985) oder per E-Mail  (ams.novartis@novartis.com) gemeldet werden.

Weitere Informationen Sollten Sie Fragen haben oder weitere Informationen zur Anwendung von Fingolimod [Gilenya] benötigen, wenden Sie sich bitte an: Novartis Pharma GmbH, Infoservice, Roonstraße 25, 90429 Nürnberg, Telefon 01802/23 23 00, oder per E-Mail: Infoservice.novartis@novartis.com


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