Tamoxifen: Wechselwirkung mit CYP2D6-Inhibitoren

14. November 2010 –  Einer kürzlichen Mitteilung des BfArM entnehmen wir, dass die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und starken Inhibitoren des Enzyms Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) möglichst vermieden werden sollte, da ansonsten eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann.

Auf Europäischer (EU)-Ebene wurde die potentielle Wechselwirkung von Tamoxifen mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 und der potentielle Effekt von CYP2D6 Genvarianten auf das klinische Ansprechen von Brustkrebspatientinnen auf die Tamoxifentherapie wissenschaftlich untersucht und diskutiert.

Daten in der Literatur belegen eine pharmakokinetische Interaktion von Tamoxifen mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6, welches zu einer Reduzierung der Plasmakonzentration einer aktiven Form von Tamoxifen um 65-75% führt. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (wie z.B. Paroxetin) wurde in Studien eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen gezeigt. In anderen Studien konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden. Da ein reduzierter Effekt von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine gleichzeitige Gabe von starken CYP2D6-Inhibitoren möglichst vermieden werden. Zu den starken CYP2D6-Inhibitoren zählen unter anderem Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet und Bupropion.

In Bezug auf die Genvarianten des Enzyms CYP2D6 wird aufgezeigt, dass die vorliegenden publizierten Daten (hauptsächlich von postmenopausalen Patientinnen) zeigen, dass der Polymorphismus von CYP2D6 mit einem unterschiedlich starken Ansprechen auf Tamoxifen assoziiert sein kann. Der „Poor-Metabolizer“-Phänotyp kann dabei mit einem reduzierten Ansprechen einhergehen.

Gemaäss der Mitteilung des BfArM sei die Konsequenz für die Behandlung von langsamen Metabolisierern  derzeit noch nicht vollständig bekannt, und die zum jetzigen Zeitpunkt vorliegenden Daten würden keinen klaren klinischen Nutzen einer Testung (d.h. Genotypisierung von Patienten) für CYP2D6 zeigen um die Wirksamkeit und den Erfolg einer Tamoxifentherapie vorherzusagen. Daher  bestehe keine Evidenz für eine Empfehlung einer Genotypisierung vor Beginn einer Therapie mit Tamoxifen.

Zu diesem Aspekt möchte der Blog-Author zu bedenken geben, dass mit einer Genotypisierung wenigstens jene Patientien (d.h. der CYP2D6-„Poor Metabolizer“- Phänotyp-Gruppe zugehörend)  identifiziert werden können, welche mit grösster Wahrscheinlichkeit auf eine Tamoxifen-Therapie nicht oder schlecht ansprechen werden und daher einer alternativen, besser geeigneten Therapie zugeführt werden sollten. Ob dies im Sinne der betroffenen Patientinnen keinen klinischischen Nutzen darstellen soll, bezweifelt der Blog-Author ernsthaft.

Gemäss Mitteilung des BfArM sollen sowohl die mögliche Interaktion mit starken CYP2D6-Inhibitoren, als auch die Informationen zu den Genvarianten des Enzyms CYP2D6  entsprechend in den Fachinformationen und Gebrauchsinformationen von Tamoxifen wiedergegeben werden. Das BfArM wird zur Umsetzung in Kürze ein Stufenplanverfahren durchführen.

Patienten welche in die CYP2D6 „Poor Metabolizer“ – Phänotyp-Gruppe fallen, tragen Genotypen wie CYP2D6*3/CYP2D6*3, CYP2D6*4/CYP2D6*4, CYP2D6*5/CYP2D6*5, oder CYP2D6*6/CYP2D6*6, um nur die wichtigsten zu nennen.

Tamoxifen [Novaldex]: Ungünstige Wechselwirkung mit SSRIs (Serotonin-Wiederaufnahmehemmern)

13. Mai 2010 – Wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)  mitteilt, wurde in einer kanadischen Kohortenstudie gezeigt, dass der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin die Wirkung von Tamoxifen in der Hormonbehandlung eines Mammakarzinoms herabsetzen kann (BMJ 2010; 340:c693). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tamoxifen und Paroxetin ergab sich eine Erhöhung der Brustkrebssterblichkeit.

Sowohl Tamoxifen als auch SSRIs wie Paroxetin werden über das P450-System der Leber metabolisiert. Das „Prodrug“ Tamoxifen wird mit Hilfe des Enzyms CYP2D6 in seine aktiven Metaboliten umgewandelt. Paroxetin hemmt irreversibel in starkem Maße das Enzym CYP2D6. Auch für den SSRI Fluoxetin gibt es noch zu bestätigende Hinweise auf diese mögliche Wechselwirkung.

Die Gabe von SSRIs in Kombination mit Tamoxifen spielt in Deutschland eine zunehmende Rolle. Zum einen treten Depressionen während einer Hormontherapie und generell bei onkologischen Patienten gehäuft auf. Zum anderen werden SSRIs nicht bestimmungsgemäß (Off-Label-Gebrauch) bei Hitzewallungen unter einer Tamoxifentherapie angewendet.

Das BfArM weist auf die aktuelle Diskussion auf EU-Ebene hin, in der sowohl potentielle Wechselwirkungen von Tamoxifen mit CYP2D6-Enzymhemmern als auch der potentielle Effekt von CYP2D6 Genvarianten (Allelische Varianten) auf das klinische Ansprechen von Brustkrebspatientinnen auf die Tamoxifentherapie wissenschaftlich diskutiert werden. Sobald Ergebnisse dieser Diskussion vorliegen, wird das BfArM darüber informieren.

Tamoxifen ist in Deutschland unter anderem als Novaldex, Tamax, Taxofen, und Tamofen auf dem Markt. Paroxetin ist unter anderem als Paroxat, Paroxemis, und verschiedenen Varianten des Namens Paroxetin erhältich.

Tamoxifen: Wechselwirkung mit SSRIs (Serotonin-Wiederaufnahmehemmern)

21.  März 2010 – In einer kanadischen Kohortenstudie wurde gezeigt, dass der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin die Wirkung von Tamoxifen in der Hormonbehandlung eines Mammakarzinoms herabsetzen kann.  Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tamoxifen und Paroxetin ergab sich eine Erhöhung der Brustkrebssterblichkeit.

Sowohl Tamoxifen als auch SSRIs wie Paroxetin werden über das P450-System der Leber metabolisiert. Das „Prodrug“ Tamoxifen wird mit Hilfe des Enzyms CYP2D6 in seine aktiven Metaboliten umgewandelt. Paroxetin hemmt irreversibel in starkem Maße das Enzym CYP2D6. Auch für den SSRI Fluoxetin gibt es noch zu bestätigende Hinweise auf diese mögliche Wechselwirkung.

Das deutsche Bundesintitut für Arzneimittel und Medizinalproduckte (BfArM) stellt fest, dass die Gabe von SSRIs in Kombination mit Tamoxifen in Deutschland eine zunehmende Rolle spielt. Zum einen treten Depressionen während einer Hormontherapie und generell bei onkologischen Patienten gehäuft auf.  Zum anderen werden SSRIs nicht bestimmungsgemäß (d.h. im sogenannten Off-Label-Gebrauch) bei Hitzewallungen unter einer Tamoxifentherapie angewendet wird.

Das BfArM weist im weiteren auf die aktuelle Diskussion auf EU-Ebene hin, in der sowohl potentielle Wechselwirkungen von Tamoxifen mit CYP2D6-Enzymhemmern als auch der potentielle Effekt von CYP2D6 Genvarianten auf das klinische Ansprechen von Brustkrebspatientinnen auf die Tamoxifentherapie wissenschaftlich diskutiert werden. Sobald Ergebnisse dieser Diskussion vorliegen, wird das BfArM darüber informieren.

Lesen sie auch die Originalatudie unter folgender Referenz: BMJ (2010) 340, c693.

Paroxetin, Fluoxetin, und Tamoxifen sind in Deutschland unter diversen Produkte- und Handelsnamen auf dem Markt erhältlich. Weitere Infomationen zu diesen Produkten sind bei PharmNet.Bund und dem zugehörigen Suchportal leicht zugänglich.

Information über potentielle Wechselwirkungen von Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI’s) mit Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln

7. Dezember 2009 – Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb informiert in Übereinstimmung mit dem Deutschen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinalprodukte (BfArM) darüber, dass die Europäische Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SPC) für Clopidogrel-Hydrogensulfat, in Verkehr gebracht als Plavix®, überarbeitet worden ist.

Danach wird in die SPC ein Warnhinweis aufgenommen, dass die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel-haltigen Arzneimitteln und Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI’s) vermieden werden sollte, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Clopidogrel [Plavix] kann bei Patienten, die solche Arzneimittelkombinationen erhalten, weniger wirksam sein. Diese Aktualisierung beruht auf mehreren neueren publizierten klinischen Studien über eine potentielle Wechselwirkung mit PPIs, die die Wirksamkeit Clopidogrel-haltiger Arzneimittel vermindem könnte.

Clopidogrel [Plavix] ist eine Prodrug, welche teilweise über das Cytocbrom P450 2C19 (CYP2C19) in der Leber metabolisiert wird, bevor es seine biologische Wirksamkeit zur Prävention atherotbrombotischer Ereignisse entfalten kann. PPI’s, also Arzneimittel, die eingesetzt werden, um peptischen Ulcera und gastroosophagealem Reflux vorzubeugen oder diese zu behandeln, können die Aktivität von CYP2C19 inhibieren. Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Gruppe der PPI’s variiert, betrifft diese Wechselwirkung möglicherweise alle Substanzen dieser Gruppe.

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören neben PPI’s (Omeprazol- und Esomeprazol-haltige Arzneimittlel) auch andere Arzneimittel welche die Wirkstoffe Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Chloramphenicol enthalten.

Der Zulassungsinhaber Sanofi-Pharma Bristol-Myers Squibb führt gegenwärtig Studien durch, urn die potentiellen Effekte von PPIs und der genetischer Varianten von CYP2C19 auf die Aktivitat von Clopidrogel [Plavix] zucharakterisieren. Diese Untersuchungen sind wichtig da homozygote Träger der “Loss of Function” (Verlust der Funktion) -Varianten des CYP2C19 Genes, vor allem CYP2C19*2 und CYP2C19*3, tragen, sogar ohne Interaktion mit PPI’s und den anderen oben aufgeführten Arzneimitteln eine verminderte Umsetzung der Prodrug Clopidorgel [Plavix] und damit eine verminderte Wirksamkeit aufweisen könnten.

Die hier aufgeführten Betrachtungen gelten sinngemäss auch für das Arzneimittel Clopidogrel [Iscover].